| 研究課題/領域番号 |
14370778
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
|
|---|
| 研究機関 | 山形大学 |
|---|
研究代表者 |
遠藤 政夫 山形大学, 医学部, 教授 (40004668)
|
|---|
| 研究分担者 |
蓬田 伸一 山形大学, 医学部, 助手 (90250802)
石井 邦明 山形大学, 医学部, 助教授 (10184459)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2002 – 2003
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
|
| 配分額 *注記 |
14,200千円 (直接経費: 14,200千円)
2003年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
2002年度: 12,200千円 (直接経費: 12,200千円)
|
|---|
| キーワード | クロストーク / ノルエピネフリン / エンドセリン-1 / 心筋収縮 / Caシグナル / Caトランジェント / プロテインキナーゼA / プロテインキナーゼC / エンドセリン / マウス心筋細胞 / イヌ心室筋 / Na-Ca交換機構 / Caセンシタイザー / 心筋細胞 / アシドーシス / エクオリン |
|---|
| 研究概要 |
心筋梗塞・心不全を始めとする循環器系疾患では、自律神経系の活性化のみならず、内皮細胞を含む様々な細胞から内因性調節物質が循環血液中に遊離され、病態の進行・回復に重要な役割を演じていることが明らかにされ、これらの相互作用の病態修飾における重要性が認識されつつある。慢性うっ血性心不全は収縮不全による心臓疾患として治療されてきたが、現在では種々の内因性調節物質の作用による全身性疾患としてとらえられ、薬物療法はこれら修飾因子の調節に向けられている。心不全では血中NE及びET-1濃度が上昇する。これらがクロストークにより心筋収縮機能を始めとする種々の機能の調節を行っている可能性が高い。本研究では、NEとET-1のクロストークによる収縮性調節の可能性を追求した。イヌ心室筋でET-1とNEのクロストークによる収縮性およびCaシグナル調節の機序を分析した。ET-1の作用は共存するNE濃度に依存して陽性から陰性変力作用に逆転した。すなわち、ET-1単独では収縮力変化をもたらさなかったが、閾値付近の低濃度NE存在下ではET-1は濃度依存性陽性変力作用を惹起した。ET-1の陽性変力作用は収縮タンパクCa感受性増強にともなわれて起こった。従来、cAMPはPKA活性化を介するTNIのリン酸化とPLBのリン酸化を介するSERCA2a活性化による細胞内CaのSRへの取り込み促進により、Ca感受性減少方向の作用を惹起することが確立されてきていたが、本研究の結果は、PKAはPKCとのクロストークにより、従来とは異なる逆方向の作用を発揮することを示している。薬理学的分析はこの仮説を強く支持する。すなわち、β遮断薬、PKC阻害薬、PKA阻害薬、PLC阻害薬は単独でET-1の陽性変力作用を遮断した。この結果は心不全におけるクロストークの重要性とともに、それによる新しい情報伝達系の関与の存在を強く示唆する。
|
