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腎機能低下に伴う薬物トランスポータ群の遺伝子発現変動と薬剤性腎障害との相関解析

研究課題

研究課題/領域番号 14370781
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 応用薬理学・医療系薬学
研究機関熊本大学

研究代表者

齋藤 秀之  熊本大学, 医学部附属病院, 教授 (40225727)

研究分担者 濱田 哲暢  熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (00322313)
増田 智先  京都大学, 医学研究科, 講師 (90303825)
深津 敦司  京都大学, 医学研究科, 講師 (90247685)
研究期間 (年度) 2002 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
11,700千円 (直接経費: 11,700千円)
2004年度: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2003年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2002年度: 5,000千円 (直接経費: 5,000千円)
キーワード薬物トランスポータ / 腎排泄 / 尿細管障害 / 薬剤性腎障害 / 薬物投与設計 / 腎不全 / 尿細管分泌 / 有機アニオン / 有機カチオン / 投与設計 / アニオン性薬物 / カチオン性薬物 / 遺伝子発現
研究概要

ヒト腎臓における薬物トランスポータ群mRNAの発現量について有機イオントランスポータ遺伝子ファミリーを中心に,定量PCR法により定量を行った.薬物トランスポータ群の中で有機アニオントランスポータhOAT3 mRNAの発現量が最も高く,常在遺伝子グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼmRNAの発現量の約1/20程度であった.また,アニオン性薬物の腎移行に関わる主要なトランスポータとして位置づけられているhOAT1はhOAT3に次いで2番目の発現量であった.高発現を示したhOAT1とhOAT3について,特異的抗体を用いて免疫組織染色を行ったところ,いずれも近位尿細管側底膜に局在することが判明し,hOAT1及びhOAT3はアニオン性薬物の腎移行に主要な役割を果たすことが推察された.腎機能低下により各種腎疾患の疑われる患者で病理診断を目的として腎生検が施行された患者の余剰組織検体を用いて薬物トランスポータmRNA発現量を検討した結果,近位尿細管側底膜に発現するhOAT1の発現量が正常腎皮質と比較して有意に低下していることが判明した.腎疾患患者においてセファゾリンの排泄量とトランスポータ発現量とを比較解析した結果,セファゾリンの消失速度とhOAT3の発現量との間に有意な正の相関が認められた.また,hOAT3の発現量が腎分泌クリアランスとも高い相関を示したことから,セファゾリンの尿細管分泌はhOAT3発現量によって変化し,薬物腎排泄を変動させることが示唆された.またhOAT3発現量とセファゾリン消失速度並びに尿細管分泌速度との間に相関が認められたことから,トランスポータ発現量が腎薬物排泄能を規定する一因であることが判明した.これらのトランスポータ群の機能ならびに発現変動に関する情報は,患者個々に応じた至適薬剤投与設計法開発の基盤となり,医薬品適正使用並びに薬剤性腎障害の防御法確立に貢献するものと期待される.

報告書

(4件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (33件)

すべて 2005 2004 2003 2002 その他

すべて 雑誌論文 (20件) 文献書誌 (13件)

  • [雑誌論文] Pharmacokinetic changes of Irinotecan by intestinal alkalization in advanced colorectal cancer patient.2005

    • 著者名/発表者名
      Hamada A.
    • 雑誌名

      Therap.Drug Monit. (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Methotrexate-loxoprofen interaction : involvement of human organic anion transporters hOAT1 and hOAT3.2004

    • 著者名/発表者名
      Uwai, Y., et al.
    • 雑誌名

      Drug Metab.Pharmacokinet. 19・5

      ページ: 369-374

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Effect of cisplatin-induced acute renal failure on bioavailability and intestinal secretion of quinolone antibacterial drugs in rats.2004

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi, H., et al.
    • 雑誌名

      Pharm.Res. 21・2

      ページ: 330-338

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Decreased expression of glucose and peptide transporters in rat remnant kidney.2004

    • 著者名/発表者名
      Nakamura, N., et al.
    • 雑誌名

      Drug Metabol.Pharmacokin. 19・1

      ページ: 41-47

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Gene expression variance based on random sequencing in rat remnant kidney.2004

    • 著者名/発表者名
      Horiba, N., et al.
    • 雑誌名

      Kidney Int. 66・1

      ページ: 29-45

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression levels of renal organic anion transporters (OATs) and their correlation with anionic drug excretion in patients with renal diseases.2004

    • 著者名/発表者名
      Sakurai, Y., et al.
    • 雑誌名

      Pharm.Res. 21・1

      ページ: 61-67

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Common single nucleotide polymorphisms of the MDR1 gene have no influence on its mRNA expression level of normal kidney cortex and renal cell carcinoma in Japanese nephrectomized patients.2004

    • 著者名/発表者名
      Uwai, Y., et al.
    • 雑誌名

      J.Hum.Genet. 49・1

      ページ: 40-45

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Methotrexate-loxoprofen interaction : involvement of human organic anion transporters hOAT1 and hOAT3.2004

    • 著者名/発表者名
      Uwai, Y.
    • 雑誌名

      Drug Metab.Pharmacokinet. 19(5)

      ページ: 369-374

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Effect of cisplatin-induced acute renal failure on bioavailability and intestinal secretion of quinolone antibacterial drugs in rats.2004

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi, H.
    • 雑誌名

      Pharm.Res. 21(2)

      ページ: 330-338

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Decreased expression of glucose and peptide transporters in rat remnant kidney.2004

    • 著者名/発表者名
      Nakamura, N.
    • 雑誌名

      Drug Metab.Pharmacokinet. 19(1)

      ページ: 41-47

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Gene expression variance based on random sequencing in rat remnant kidney.2004

    • 著者名/発表者名
      Horiba, N.
    • 雑誌名

      Kidney Int. 66(1)

      ページ: 29-45

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression levels of renal organic anion transporters(OATs) and their correlation with anionic drug excretion in patients with renal diseases.2004

    • 著者名/発表者名
      Sakurai, Y.
    • 雑誌名

      Pharm.Res. 21(1)

      ページ: 61-67

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Common single nucleotide polymorphisms of the MDR1 gene have no influence on its mRNA expression level of normal kidney cortex and renal cell carcinoma in Japanese nephrectomized patients.2004

    • 著者名/発表者名
      Uwai, Y.
    • 雑誌名

      J.Hum.Genet. 49(1)

      ページ: 40-45

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Gene expression variance based on random sequencing in rat remnant kidney.2004

    • 著者名/発表者名
      Horiba.N., et al.
    • 雑誌名

      Kidney Int. 66・1

      ページ: 29-45

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Decreased activity of base-lateral organic ion transports in hyperuricemic rat kidney : roles of organic ion transporters, rOAT1, rOAT3 and rOCT2.2003

    • 著者名/発表者名
      Habu, Y.
    • 雑誌名

      Biochem Pharmacol. 66(6)

      ページ: 1107-1114

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Decreased expression of P-glycoprotein during differentiation in the human intestinal cell line Caco-2.2003

    • 著者名/発表者名
      Goto, M.
    • 雑誌名

      Biochem Pharmacol. 66(1)

      ページ: 163-170

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Distinct transport activity of tetraethylammonium from L-carnitine in rat renal brush-border membranes.2003

    • 著者名/発表者名
      Ohnishi, S.
    • 雑誌名

      Biochim.Biophys.Acta 1609(2)

      ページ: 218-224

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Interaction of imatinib mesilate with human P-glycoprotein.2003

    • 著者名/発表者名
      Hamada, A.
    • 雑誌名

      J.Pharmacol.Exp.Ther. 307(2)

      ページ: 824-828

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] p-Aminohippurate transport at the apical membrane in the OK kidney epithelial cell line.2002

    • 著者名/発表者名
      Habu, Y.
    • 雑誌名

      Pharm.Res. 19(12)

      ページ: 1822-1826

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Down-regulation of rat organic cation transporter rOCT2 by 5/6 nephrectomy.2002

    • 著者名/発表者名
      Ji, L.
    • 雑誌名

      Kidney Int. 62(2)

      ページ: 514-524

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sakurai, Y., et al.: "Expression levels of renal organic anion transporters (OATS) and their correlation with anionic drug excretion in patients with renal diseases."Pharm.Res.. 21・1. 61-67 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Uwai, Y., et al.: "Common single nucleotide polymorphisms of the MDR1 gene have no influence on its mRNA expression level of normal kidney cortex and renal cell carcinoma in Japanese nephrectomized patients"J.Hum.Genet.. 49・1. 40-45 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Igarashi, T., et al.: "Decreased cyclosporin A concentrations in the absorption phase using microemulsion preconcentrate formulation in rats with cisplatin-induced acute renal failure."Biol.Pharm.Bull.. 26・11. 1591-1595 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Habu, Y., et al.: "Decreased activity of basolateral organic ion transports in hyperuricemic rat kidney : roles of organic ion transporters, rOAT1, rOAT3 and rOCT2."Biochem.Pharmacol.. 66・1. 163-170 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Hamada, A., et al.: "Interaction of imatinib mesilate with human P-glycoprotein."J.Pharmacol.Exp.Ther.. 307・2. 824-828 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ohnishi, S., et al.: "Distinct transport activity of tetraethylammonium from L-carnitine in rat renal brush-border membranes."Biochim.Biophys.Acta. 1609・2. 218-224 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 小川久雄, 等: "慢性心不全のマネジメント-新たな展開-"医薬ジャーナル社. 143 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Okabe, H., et al.: "Evaluation of increased bioavailability of tacrolimus in rats with experimental renal dysfunction"J.Pharm.Pharmacol.. 54・1. 65-70 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Motohashi, H., et al.: "Gene expression levels and immunolocalization of organic ion transporters in the human kidney"J.Am.Soc.Nephrol.. 13・4. 866-874 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Urakami, Y., et al.: "cDNA cloning, functional characterization, and tissue distribution of an alternatively spliced variant of organic cation transporter hOCT2 predominantly expressed in the human kidney"J.Am.Soc.Nephrol.. 13・7. 1703-1710 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Ji, L., et al.: "Down-regulation of rat organic cation transporter rOOT2 by 5/6 nephrectomy"Kidney Int.. 62・2. 514-524 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Habu, Y., et al.: "P-aminohippurate transport at the apical membrane in the OK kidney epithelial cell line"Pharm.Res.. 19・12. 1822-1826 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Onishi, S., et al.: "Distinct transport activity of tetraethylammonium from L-carnitine in rat renal brush-border membranes"Biochim.Biophys.Acta. 1609・2. 218-224 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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