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臓器移植の薬理ゲノミクス研究に基づく合理的免疫抑制療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 14370787
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 応用薬理学・医療系薬学
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

谷川原 祐介  慶應義塾大学, 医学部, 教授 (30179832)

研究分担者 森田 邦彦  慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (80327717)
島津 元秀  慶應義塾大学, 医学部, 講師 (70124948)
田辺 稔  慶應義塾大学, 医学部, 講師 (50197513)
研究期間 (年度) 2002 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
13,900千円 (直接経費: 13,900千円)
2004年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
2003年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
2002年度: 8,300千円 (直接経費: 8,300千円)
キーワード免疫抑制剤 / 心移植 / 肝移植 / 小腸移植 / バイオマーカー / DNAマイクロアレイ / プロテインチップ / 心臓移植モデル / 小腸移植モデル / 拒絶反応バイオマーカー / シクロスポリン / 網羅的解析 / 生体肝移植 / シクロスポリンA / CYP3A / 6β-水酸化コルチゾール / コルチゾール / 拒絶反応 / CYP3A5 / TaqMan PCR法
研究概要

本研究の遂行により、(1)ラット心移植モデルを用いて拒絶反応および免疫抑制剤の薬効に関する遺伝子マーカーを見いだし、治療学的・薬理学的意義を明らかにした。(2)ラット肝移植モデルでも同様に遺伝子マーカーを見いだした。(3)ラット小腸移植モデルにおいては、早期拒絶マーカー候補タンパク質を同定した。
ラット心移植モデル:血液中の遺伝子発現をDNAマイクロアレイにて網羅的に解析した結果、拒絶群で発現が誘導される6種の遺伝子マーカー、IRF1、PSMB9、TAP1、CTSS、NOS2、PIM1を見いだした。さらに、シクロスポリンの用量-血中濃度-遺伝子発現量の関係を検討した。血中濃度と各遺伝子発現量との関係について薬力学的解析を行ったところ、両者の関係はシグモイドEmaxモデルにより良好に記述できることが明らかとなった。これらの遺伝子マーカーは免疫抑制剤の薬効マーカーとして有用と考えられる。
ラット肝移植モデル:血液中の遺伝子発現をDNAマイクロアレイにて網羅的に解析した結果、急性拒絶反応により発現が大きく誘導され、かつ免疫抑制剤シクロスポリンあるいはタクロリムスの投与によりその発現誘導が完全に抑制される4種の遺伝子を発見した。
ラット小腸移植モデル:プロテインチップを用いた網羅的検討の結果、ラット小腸移植モデルの急性拒絶時に上昇する3種類のバイオマーカー候補タンパク質、MRP(Migration-inhibitory-factor-related protein)-8(10.1kDa)、MRP-14(13.0kDa)、およびリゾチーム(14.8kDa)を検出した。リゾチームは免疫抑制剤投与により発現が抑制されていたことより、急性拒絶マーカーのみならず免疫抑制剤の薬効マーカーとなりうる。一方,MRP-8とMRP-14は拒絶の早期マーカーとなりうることが示唆された.

報告書

(4件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (27件)

すべて 2005 2004 その他

すべて 雑誌論文 (13件) 産業財産権 (2件) 文献書誌 (12件)

  • [雑誌論文] Cancer Pharmacogenomics : International Trends2005

    • 著者名/発表者名
      Yamayoshi Y, Iida E, Tanigawara Y
    • 雑誌名

      Int.J.Clin.Oncol. 10・1

      ページ: 5-13

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cancer Pharmacogenomics : International Trends2005

    • 著者名/発表者名
      Yamayoshi Y, Iida E, Tanigawara Y
    • 雑誌名

      Int.J.Clin.Oncol. 10

      ページ: 5-13

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Phorbol myristate acetate stimulates degradation of a structural analogue of platelet-activating factor to a neutral lipid in human leukemic K562 cells : relevance to the release of lipids2004

    • 著者名/発表者名
      Tsutsumi T, Tanigawara Y, et al.
    • 雑誌名

      Biol.Pharm.Bull. 27・1

      ページ: 24-28

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A major influence of CYP2C19 genotype on the steady-state concentration of N-desmethylclobazam2004

    • 著者名/発表者名
      Kosaki K, Tanigawara Y, et al.
    • 雑誌名

      Brain Dev. 26・8

      ページ: 530-534

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A randomized phase II clinical trial of tailored CPT-11 + S-1 vs S-1 in patients with advanced or recurrent gastric carcinoma as the first line chemotherapy2004

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Y, Tanigawara Y, et al.
    • 雑誌名

      Jpn.J.Clin.Oncol. 34・6

      ページ: 342-345

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Living donor liver transplantation with special reference to ABO-incompatible grafts and small-for-size grafts2004

    • 著者名/発表者名
      Shimazu M, Kitajima M
    • 雑誌名

      World J.Surg. 28・1

      ページ: 2-7

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Programmed death-1-programmed death-Li interaction is essential for induction of regulatory cells by intratracheal delivery of alloantigen2004

    • 著者名/発表者名
      Aramaki O, Shimazu M, et al.
    • 雑誌名

      Transplantation 77・1

      ページ: 6-12

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Phorbol myristate acetate stimulates degradation of a structural analogue of platelet-activating factor to a neutral lipid in human leukemic K562 cells : relevance to the release of lipids2004

    • 著者名/発表者名
      Tsutsumi T, Tanigawara Y, et al.
    • 雑誌名

      Biol.Pharm.Bull. 27

      ページ: 24-28

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A major influence of CYP2C19 genotype on the steady-state concentration of N-desmethylclobazam2004

    • 著者名/発表者名
      Kosaki K, Tanigawara Y, et al.
    • 雑誌名

      Brain Dev. 26

      ページ: 530-534

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A randomized phase II clinical trial of tailored CPT-11 + S-1 vs S-1 in patients with advanced or recurrent gastric carcinoma as the first line chemotherapy2004

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Y, Tanigawara Y, et al.
    • 雑誌名

      Jpn.J.Clin.Oncol. 34

      ページ: 342-345

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Living donor liver transplantation with special reference to ABO-incompatible grafts and small-for-size grafts2004

    • 著者名/発表者名
      Shimazu M, Kitajima M
    • 雑誌名

      World J.Surg. 28

      ページ: 2-7

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Programmed death-1-programmed death-L1 interaction is essential for induction of regulatory cells by intratracheal delivery of alloantigen2004

    • 著者名/発表者名
      Aramaki O, Shimazu M, et al.
    • 雑誌名

      Transplantation 77

      ページ: 6-12

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Programmed death-1-programmed death-L1 interaction is essential for induction of regulatory cells by intratracheal delivery of alloantigen2004

    • 著者名/発表者名
      Aramaki O, Shimazu M, et al.
    • 雑誌名

      Transplantation 77・1

      ページ: 6-12

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [産業財産権] 遺伝子マーカー及びその利用2004

    • 発明者名
      谷川原 祐介, 他
    • 権利者名
      学校法人慶應義塾
    • 産業財産権番号
      2004-165013
    • 出願年月日
      2004-06-02
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [産業財産権] 診断マーカー及び薬効マーカー、並びにそれらの利用方法2004

    • 発明者名
      谷川原 祐介, 他
    • 権利者名
      学校法人慶應義塾
    • 産業財産権番号
      2004-368375
    • 出願年月日
      2004-12-20
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S.Tatami, Y.Tanigawara, 他: "Population Pharmacokinetics of an Angiotensin II Receptor Antagonist, Telmisartan, in Healthy Volunteers and Hypertensive Patients"Drug Metabol.Pharmacokin.. 18(3). 203-211 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] N.Yamamoto, Y.Tanigawara, 他: "Phase I and Pharmacokinetic Study of KRN5500, a Spicamycin Derivative, for Patients with Advanced Solid Tumor"Japanese Journal of Clinical Oncology. 33(6). 302-308 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] E.Comets, Y.Tanigawara, 他: "Comparison of the Pharmacokinetics of S-1, an Oral Anticancer Agent, in Western and Japanese Patients"J.Pharmacokin.Pharmacodyn.. 30(4). 257-283 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] T.Tsutsumi, Y.Tanigawara, 他: "Phorbol Myristate Acetate Stimulates Degradation of a Structural Analogue of Platelet-Activating Factor to a nNutral Lipid in Human Leukemic K562 Cells : Relevance to the Release of Lipids"Biol.Pharm.Bull.. 27(1). 24-28 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 清水喜八郎, 谷川原祐介, 他: "本邦における抗MRSA薬arbekacinを中心とした使用実態"日本化学療法学会雑誌. 51(11). 717-730 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 河地茂行, 谷川原祐介, 他: "生体肝移植後のグラフトサイズがネオーラル投与後のシクロスポリン血中濃度に及ぼす影響に関する臨床研究"今日の移植. 16(6). 612-616 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Tanigawara, et al.: "N-acetyltransferase2 genotype-related sulfapyridine acetylation and its adverse events"Bid Pharm. Bull. 25. 1058-1062 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] T.Kakimoto, et al.: "Thalidomide for the treatment of refractory multiple myeloma: association of plasma concentrations of thalidomide and angiogenic growth factors with clinical outcome"Jpn. J Cancer Res.. 93. 1029-1036 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] T.Sakaeda, et al.: "Simvastatin and lovastatin, but not pravastatin, interact with MDR1"J Pharm. Pharmacol.. 54. 419-423 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] K.Takara, et al.: "Interaction of digoxin with antihypertensive drugs via MDR1"Life Sciences. 70. 1491-1500 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] K.Takara, et al.: "Effects of 12 Ca^<2+> antagonists on multidrug resistance, MDR1-mediated transport and MDR1 mRNA expression"Eur. J. Pharm. Sci.. 16. 159-165 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] M.Kakumoto, et al.: "MDR1-mediated interaction of digoxm with antiarrhythmic or antianginal drugs"Bid Pharm. Bull.. 25. 1604-1607 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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