研究課題
基盤研究(B)
加重力と放射線照射によるストレスでのp53の蓄積誘導とリン酸化を調べた。加重力によりp53が蓄積誘導し、Ser15のリン酸化がみられた。その他のリン酸化部位でのリン酸化は観察されなかった。加重力によるSer15のリン酸化は、ATM等のPI3KファミリーによるSer15のリン酸機構とは異なった。また、加重力と放射線照射によるSer15リン酸化シグナルはクロストークしていた。DNAチップを用いて解析したところ、Waf-1やBaxの誘導は観察されなかったが、p53以外の細胞内シグナル伝達や、細胞骨格に関連する遺伝子が誘導されていることが分かった。ストレスによるp53のリン化機構を単独のリン酸化部位で詳しく調べるために、15番目と20番目のセリン部位が擬似的にリン酸化したようになるS15DとS20Dの変異遺伝子を導入した細胞を作成して調べた。S15Dは強い細胞増殖抑制能を示したが、S20Dは逆に細胞増殖誘導を示した。そこで、DNAチップを用いて解析を行った。S15D細胞では、Waf-1はもちろんのこと、それ以外の一般的なp53下流遺伝子の誘導は観察されなかった。しかし、細胞増殖やシグナル伝達に関わる遺伝子群の誘導と抑制が観察された。また、プロテインチップを用いて、シグナル伝達に関係するタンパク質の活性化を調べたところ、MAPキナーゼに関与したタンパク質の活性化や不活性化などが観察された。次に、S20Dによる遺伝子発現誘導を調べた。S20D細胞ではCDK2が2倍以上誘導されることにより細胞周期停止がキャンセルされていて、アポトーシスー関連の遺伝子の誘導は見られなかった。また、単独部位のリン酸化では、DNA損傷による遺伝子発現誘導ができず、いくつかの部位のリン酸化などの修飾が合わさって、初めて各種のストレス誘導遺伝子の発現が起こることが確認できた。
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