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血管内皮細胞でのEph受容体による細胞内・細胞間情報伝達機構の研究

研究課題

研究課題/領域番号 14380342
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 細胞生物学
研究機関国立循環器病センター(研究所)

研究代表者

望月 直樹  国立循環器病センター研究所, 循環器形態部, 部長 (30311426)

研究分担者 尾西 裕文  国立循環器病センター研究所, 循環器形態部, 室長 (80092542)
増田 道隆  国立循環器病センター研究所, 循環器形態部, 室長 (00190364)
研究期間 (年度) 2002 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
15,000千円 (直接経費: 15,000千円)
2004年度: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2003年度: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2002年度: 7,800千円 (直接経費: 7,800千円)
キーワード情報伝達機構 / チロシンキナーゼ / 受容体 / 細胞間接着 / 血管新生 / 情報伝達系
研究概要

Eph受容体Ephはephrinをリガンドとして、このリガンド-受容体の結合がそれぞれの下流の情報伝達系を活性化することで細胞の反発現象や誘引現象を起こすと考えれられている。本研究では血管平滑筋細胞のEphA4受容体下流で機能するVsm-RhoGEF(vascular smooth muscle cell specific RhoGEF)を同定して、その機能を検討した。
Vsm-RhoGEFは血管平滑筋特異的にに発現しており、EphA4も血管平滑筋を含む筋細胞で発現していた。(2)Vsm-RhoGEFはRhoファミリーGTPaseのなかでRhoを活性化することで血管平滑筋の収縮を調整していた。さらに細胞内での局在を検討したところ、(3)Vsm-RhoGEFはアクチンストレスファイバー上に存在してた。さらに、(4)Ephrin-A1刺激によりRho活性化シグナルから、Rac活性化シグナルが主となり、細胞膜のラッフリングを誘導し、細胞伸展を起こすことがわかった。
Eph受容体刺激で、低分子量G蛋白質のR-Rasファミリー分子も活性化されることが予想された。Ephによりアクチンミオシンの再編成が起こることが予想され、またMyosinファミリー分子の中でRas bindingモチーフをもつMyosinIXに着目してR-Rasファミリー分子との結合について調べた。ミオシンIXにはRas association(RA) domainがあるが、どのRasファミリー分子と結合するかは明らかにされていなかった。R-Rasファミリー分子(TC21,R-Ras,M-Ras)の中で、TC21,R-RasがミオシンIXのRAドメインに特異的に結合することを明らかにした。この結合はGTP結合型R-Rasでのみ,認めることから、R-Rasの活性化にしたがってミオシンIXが制御される可能性を示す結果となった。
さらに、EphA4受容体の刺激依存性のエンドサイトーシスを検討した。ephrinリガンド刺激依存性に、細胞内へ取り込まれるか否かは検討されていなかった。本研究で可溶性ephrinをEph-EGFPキメラ蛋白を発現する血管内皮細胞に投与したところ、エンドサイトーシスが惹起されることを証明した。細胞間シグナルでも、同様にエンドサイトーシスが誘導されることが予想された。

報告書

(4件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (39件)

すべて 2005 2004 2003 2002 その他

すべて 雑誌論文 (31件) 文献書誌 (8件)

  • [雑誌論文] Cyclic AMP potentiates VE-cadherin-mediated cell-cell contact to enhance endothelial barrier function through an Epac-Rap1 signaling pathway.2005

    • 著者名/発表者名
      Fukuhara S, et al.
    • 雑誌名

      Mol.Cell.Biol. 25

      ページ: 133-146

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cyclic AMP potenciates VE-cadherin-mediated cell-cell contact to enhance endothelial berrier function through an Epac-Rap1 signaling pathway.2005

    • 著者名/発表者名
      Fukuhara S., et al.
    • 雑誌名

      Mol.Cell.Biol. 25

      ページ: 133-146

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cyclic AMIP potenciates VE-cadherin-mediated cell-cell contact to enhance endothelial barrier function through an Epac-Rap1 signaling pathway.2005

    • 著者名/発表者名
      Fukuhara S, et al.
    • 雑誌名

      Mol.Cell.Biol. 25

      ページ: 133-146

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Identification and characterization of zipper-interacting protein kinase as the unique vascular smooth muscle myosin phosphatase-associated kinase.2004

    • 著者名/発表者名
      Endo A, et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 42055-42061

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Transmission of force and displacement within the myosin molecule.2004

    • 著者名/発表者名
      Ohki T, et al.
    • 雑誌名

      Biochemistry 43

      ページ: 13707-13714

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A novel dynamin-associating molecule, forming-binding protein 17, induces tubular membrane invaginations and participates in endocytosis.2004

    • 著者名/発表者名
      Kamioka Y, et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 40091-40099

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cell Type-specific Regulation of RhoA Activity during Cytokinesis.2004

    • 著者名/発表者名
      Yoshizaki H, et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem 279

      ページ: 44756-44762

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Regulatory roles for APJ, a seven-transmembrane receptor related to angiotensin-type 1 receptor in blood pressure in vivo2004

    • 著者名/発表者名
      Ishida J, et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem 279

      ページ: 26274-26279

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Identification and characterization of zipper-interacting protein kinase as the unique vascular smooth muscle mvosin phosphatase-associated kinase.2004

    • 著者名/発表者名
      Endo A., et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 42055-42061

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Transmission of force and displacement within the myosin molecule.2004

    • 著者名/発表者名
      Ohki T., et al.
    • 雑誌名

      Biochemistry. 43

      ページ: 13707-13714

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A novel dynamin-associating molecule, forming-binding protein 17,induces tubular membrance invaginations and participates in endocytosisi.2004

    • 著者名/発表者名
      Kamioka Y., et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 40091-40099

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cell Type-specific Regulation of RhoA Activity during Cytokinesis.2004

    • 著者名/発表者名
      Yoshizaki H., et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 44756-44762

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Regulatory roles for APJ, a seven-transmembrance receptor related to angiotensin-type 1 receptor in bolld pressure in vivo.2004

    • 著者名/発表者名
      Ishida J., et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 26274-26279

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cell Type-specific Regulation of RhoA Activity during Cytokinesis.2004

    • 著者名/発表者名
      Yoshizaki H, et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 44756-44762

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Regulatory roles for APJ, a seven-transmembrane receptor related to angiotensin-type 1 receptor in blood pressure in vivo2004

    • 著者名/発表者名
      Ishida J, et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 26274-26279

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Identification of fer tyrosine kinase localized on molecule-1 phosphorylating kinase in vascular endothelial cells.2003

    • 著者名/発表者名
      Endo A, et al.
    • 雑誌名

      Mol.Biol.Cell. 14

      ページ: 3553-3564

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] EphA4-mediated Rho activation via Vsm-RhoGEF expressed specifically in vascular smooth muscle cells.2003

    • 著者名/発表者名
      Ogita H, et al.
    • 雑誌名

      Circ.Res. 93

      ページ: 23-31

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Activity of Rho-family GTPases during cell division as visualized with FRET-based probes.2003

    • 著者名/発表者名
      Nagashima K, et al.
    • 雑誌名

      J.Cell Biol. 162

      ページ: 1-10

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A Selective inhibition of vascular endothelial growth factor receptor-2(VEGFR-2)identifies a central role for VEGFR-2 in human aortic endothelila cell responses to VEGF.2003

    • 著者名/発表者名
      Fukuhara S, et al.
    • 雑誌名

      J.Receptor Signal Transduction 23

      ページ: 239-254

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Hybrid cell-gene therapy for pulmonary hypertension based on phagocytosing action of endothelila progenitor cells.2003

    • 著者名/発表者名
      Nagaya K, et al.
    • 雑誌名

      Circulation 108

      ページ: 889-895

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Identification of fer tyrosine kinase localized on molecule-1 phoshorylating kinase in vascular endothelial cells.2003

    • 著者名/発表者名
      Endo A., et al.
    • 雑誌名

      Mol.Biol.Cell. 14

      ページ: 3533-3564

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] EphA4-mediated Rho activation via Vsm-RhoGFE expressed specifically in vascular smooth muscle cells.2003

    • 著者名/発表者名
      Ogita H., et al.
    • 雑誌名

      Circ.Res. 93

      ページ: 23-31

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Activity of Rho-family GTPases during cell division as visualized with FRET-based probes.2003

    • 著者名/発表者名
      Nagashima K., et al.
    • 雑誌名

      J.Cell Biol. 162

      ページ: 1-10

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A Selective inhibition of vascular endothelial growth factor receptor-2(VEGFR-2)indentifies a central role for VEGFR-2 in human aortic endothelial cell responses to VEGF.2003

    • 著者名/発表者名
      Fukuhara S., et al.
    • 雑誌名

      J.Receptor Signal Transduction 23

      ページ: 239-254

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Hybrid cell-gene therapy for pulmonary hypertension based on pyagocytosing action of endothelial progenitor cells.2003

    • 著者名/発表者名
      Nagaya K, et al.
    • 雑誌名

      Circulation. 108

      ページ: 889-895

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Adaptor protein Crk is required for ephrin-B1-induced membrane ruffling and focal complex assembly of human aortic endothelial cells.2002

    • 著者名/発表者名
      Nagashima KI, et al.
    • 雑誌名

      Mol.Biol.Cell. 13

      ページ: 4231-4242

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Sphingosine 1-phosphate induces membrane ruffling and increases motility of human umbilical vein endothelial cells via vascular endothelial growth factor receptor and CrkII.2002

    • 著者名/発表者名
      Endo A, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem. 277

      ページ: 23747-23754

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] SWAP-70 is a guanine-nucleotide-exchange factor that mediates signalling of membrane ruffling.2002

    • 著者名/発表者名
      Shinohara M, et al.
    • 雑誌名

      Nature 416

      ページ: 759-763

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Adaptor protein Crk is required for ephrin-B1-induced membrane ruffling And focal complex assembly of human aortic endothelial cells.2002

    • 著者名/発表者名
      Nagashima KI, et al.
    • 雑誌名

      Mol.Biol.Cell. 13

      ページ: 4231-4242

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Sphingosine 1-phosphate induces membrane ruffling and increases umotility of human umbilical vein endothelial cells via vascular endothelial Growth factor receptor and CrkII.2002

    • 著者名/発表者名
      Endo A., et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 277

      ページ: 23747-23754

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] SWAP-70 is a guanine-nucleotide-exchange factor that mediates signaling of membrane ruffling.2002

    • 著者名/発表者名
      Shinohara M., et al.
    • 雑誌名

      Nature 416

      ページ: 759-763

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Endo A, et al.: "Identification of fer tyrosine kinase localized on molecule-1 phosphorylating kinase in vascular endothelial cells."Mol.Biol.Cell.. 14. 3553-3564 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ogita H, et al.: "EphA4-mediated Rho activation via Vsm-RhoGEF expressed specifically in vascular smooth muscle cells."Circ.Res.. 93. 23-31 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Nagashima K, et al.: "Activity of Rho-family GTPases during cell division as visualized with FRET-based probes."J.Cell Biol.. 162. 1-10 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Fukuhara S, et al.: "A Selective inhibition of vascular endothelial growth factor receptor-2(VEGFR-2)identifies a central role for VEGFR-2 in human aortic endothelila cell responses to VEGF."J.Receptor Signal Transduction.. 23. 239-254 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Nagaya K, et al.: "Hybrid cell-gene therapy for pulmonary hypertension based on phagocytosing action of endothelila progenitor cells."Circulation. 108. 889-895 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Nagashima KI, et al.: "Adaptor protein Crk is required for ephrin-B1-induced membrane ruffling and focal complex assembly-of human aortic endothelial cells"Mol. Biol. Cell.. 13. 4231-4242 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Endo A, et al.: "Sphingosine 1-phosphate induces membrane ruffling and increases motility of human umbilical vein endothelial cells via vascular endothelial growth factor receptor and CrkII"J Biol Chem.. 277. 23747-23754 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Shinohara M, et al.: "SWAP-70 is a guanine nucleotide-exchange factor that mediates signalling of membrane ruffling"Nature. 416. 759-763 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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