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コラーゲン刺激によるDDR2レセプターシグナル伝達およびその機能解析

研究課題

研究課題/領域番号 14570022
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 解剖学一般(含組織学・発生学)
研究機関大阪市立大学

研究代表者

池田 一雄  大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (80275247)

研究分担者 河田 則文  大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 講師 (30271191)
研究期間 (年度) 2002 – 2003
研究課題ステータス 完了 (2003年度)
配分額 *注記
2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
2003年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2002年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
キーワードDDR2 / コラーゲン / 肝星細胞 / 肝線維化 / Src / Shc / MMP-2
研究概要

肝線維化の形成過程において,PDGFRを代表とするRTKやTGFβRシグナルによる肝星細胞の活性化が重要な鍵を握っていることが明らかにされている。
Discoidin Domain Receptor 2 (DDR2),RTKの一つで,そのligandがコラーゲンであることが最近報告されたが,今回,そのシグナル伝達ならびにその機能について詳細に解析した。まず,肝星細胞を用いた,抗DDR2抗体による免疫沈降後のウエスタンブロットにより,DDR2は,Srcと結合することを明らかにすることができた。DDR2と結合するその他の分子を同定するため,Src kinaseを発現させたModified Yeast Two Hybridを行ったところ,Shc adaptor proteinが,DDR2と結合した。DDR2ノックアウトマウスから分離した細胞を用い,これにDDR2遺伝子を戻してやると,wild type DDR2がコラーゲン刺激によりリン酸化され,Shcと結合することが明らかになった。さらに,MMP-2の発現がSrc kinaseを含むDDR2シグナルによって誘導されることも明らかになった。そこで,Src kinaseを抑制するために,Dominant Negative SrcをCre-loxPを備えたアデノウイルスベクターに組み込み,コラーゲンプロモーターによりCre recombinaseを発現するアデノウイルスベクターと共に,培養肝星細胞やチオアセトアミド投与障害肝モデルのラットに共感染させると肝星細胞の増殖は抑制され,このとき,同時にDDR2のリン酸化も抑制されており,障害肝モデルでの線維化も組織学的に軽減した。以上,DDR2は,Src kinaseとの相互作用により,そのシグナル伝達が制御されることを明らかにした。

報告書

(3件)
  • 2003 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (28件)

  • [文献書誌] Maeda N, et al.: "Stimulation of proliferation of rat hepatic stellate cells by galectin-1 and galectin-3 through different intracellular signaling pathways."J Biol Chem.. 278. 18938-18944 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inagaki Y, et al.: "Interferon alfa down-regulates collagen gene transcription and suppresses experimental hepatic fibrosis in mice."Hepatology.. 38. 890-899 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Uyama N, et al.: "Carbenoxolone inhibits DNA synthesis and collagen gene expression in rat hepatic stellate cells in culture."J Hepatol.. 39. 749-755 (2003)

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  • [文献書誌] Matsui H, et al.: "Sulfur-containing amino acids attenuate the development of liver fibrosis in rats through down-regulating stellate cell activation."J Hepatol.. (In press). (2004)

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  • [文献書誌] Ikeda K, Friedman SL.: "Liver fibrosis and DDR2 signaling."Connective Tissue. 35. 165-168 (2003)

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  • [文献書誌] Matsui H, Ikeda K, Nakajima Y, Horikawa S, Imanishi Y, Kawada N.: "Sulfur-containing amino acids attenuate the development of liver fibrosis in rats through down-regulation of stellate cell activation"J Hepatol. (In press).

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  • [文献書誌] Wang YQ, Luk JM, Ikeda K, Man K, Chu AC, Kaneda K, Fan ST.: "Regulatory role of vHL/HIF-1 in hypoxia-induced VEGF production in hepatic stellate cells"Biochem Biophys Res Commun.. 317(2). 358-32 (2004)

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  • [文献書誌] Fujii H, Seki S, Nakatani K, Ikeda K, Ikemoto M, Nakajima Y, Arakawa T, Kaneda K.: "Localization of lymphocyte apoptosis in murine lymphoid tissues after stimulation of natural killer T cells with alpha-galactosylceramide"Arch.Histol.Cytol.. 66(5). 397-406 (2003)

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  • [文献書誌] Uyama N, Shimahara Y, Okuyama H, Kawada N, Kamo S, Ikeda K, Yamaoka Y.: "Carbenoxolone inhibits DNA synthesis and collagen gene expression in rat hepatic stellate cells in culture"J Hepatol. 39(5). 749-755 (2003)

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  • [文献書誌] Inagaki Y, Nemoto T, Kushida M, Sheng Y, Higashi K, Ikeda K, Kawada N, Shirasaki F, Takehara K, Sugiyama K, Fujii M, Yamauchi H, Nakao A, De Crombrugghe B, Watanabe T, Okazaki I.: "Interferon alfa down-regulates collagen gene transcription and suppresses experimental hepatic fibrosis in mice"Hepatology. 38(4). 890-899 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Maeda N, Kawada N, Seki S, Arakawa T, Ikeda K, Iwao H, Okuyama H, Hirabayashi J, Kasai K, Yoshizato K.: "Stimulation of proliferation of rat hepatic stellate cells by galectin-1 and galectin-3 through different intracellular signaling pathways"J Biol Chem. 278(21). 18938-18944 (2003)

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  • [文献書誌] Sato EF, Higashino M, Ikeda K, Wake R, Matsuo M, Utsumi K, Inoue M.: "Oxidative stress-induced cell death of human oral neutrophils"Am J Physiol Cell Physiol. 284(4). C1048-C1053 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kobayashi S, Seki S, Kawada N, Morikawa H, Nakatani K, Ueyama N, Ikeda K, Nakajima Y, Arakawa T, Kaneda K.: "Apoptosis of T cells in the hepatic fibrotic tissue of the rat: a possible inducing role of hepatic myofibroblast-like cells"Cell Tissue Res. 311(3). 353-364 (2003)

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  • [文献書誌] Nakatani K, Seki S, Kawada N, Kitada T, Yamada T, Sakaguchi H, Kadoya H, Ikeda K, Kaneda K.: "Expression of SPARC by activated hepatic stellate cells and its correlation with the stages of fibrogenesis in human chronic hepatitis"Virchows Arch. 441(5). 466-474 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ikeda K, Wang LH, Torres R, Zhao H, Olaso E, eng FJ, Labrador P, Klein R, Lovett D, Yancopoulos GD, Friedman SL, Lin HC.: "Discoidin domain receptor 2 interacts with Src and Shc following its activation by type I collagen"J Biol Chem. 277(21). 19206-19212 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sexena NK, Ikeda K, Rockey DC, Friedman SL, Anania FA.: "Leptin in hepatic fibrosis : evidence for increased collagen production in stellate cells and lean littermates of ob/ob mice"Hepatology. 35(4). 762-771 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ikeda K, Friedman SL.: "Liver fibrosis and DDR2 signaling"Connective Tissue. 35(3). 165-168 (2003)

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    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sato EF et al.: "Oxidative stress-induced cell death of human oral neutrophils."Am J Physiol Cell Physiol.. 284・4. C1048-C1053 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Maeda N. et al.: "Stimulation of proliferation of rat hepatic stellate cells by galectin-1 and galectin-3 through different intracellular signaling pathways."J Biol Chem.. 278・21. 18938-18944 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Inagaki Y. et al.: "Interferon alfa down-regulates collagen gene transcription and suppresses experimental hepatic fibrosis in mice."Hepatology. 38・4. 890-899 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Uyama N. et al.: "Carbenoxolone inhibits DNA synthesis and collagen gene expression in rat hepatic stellate cells in culture."J Hepatol.. 39・5. 749-755 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Matsui H. et al.: "Sulfur-containing amino acids attenuate the development of liver fibrosis in rats through down-regulating stellate cell activation."J Hepatol. (In press).

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ikeda K. et al.: "Liver fibrosis and DDR2 signaling."Connective Tissue. 35・3. 165-168 (2003)

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      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Saxena N.K.et al.: "Leptin in Hepatic Fibrosis : Evidence for Increased collagen Production in Stellate Cells and Lean Littermates of ob/ob Mice"Hepatology. 35. 762-771 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Ikeda K. et al.: "Discoidin Domain Receptor 2 Interacts with Src and Shc following Its Activation by Type I Collagen"The Journal of Biological Chemistry. 277・21. 19206-19212 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Nakatani K. et al.: "Expression of SPARC by activated hepatic stellate cells and its correlation with the stage of fibrogenesis in human chronic hepatitis"Virchows Arch. 441. 466-474 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Sato E.F.et al.: "Oxidative stress-induced cell death of human oral neutrophils"Am. J. Physiol. Cell Physiol.. 284・4. C1048-C1053 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kobayashi S. et al.: "Induction of activated T-cell apoptosis in the fibrotic tissue of the rat liver : Possibe involvement of activated hepatic stellate cells and fibroblasts"Cell Tissue Research. (in press). (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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