| 研究課題/領域番号 |
14570083
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
薬理学一般
|
|---|
| 研究機関 | 大阪市立大学 |
|---|
研究代表者 |
光山 勝慶 (金 勝慶) 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (10195414)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2002 – 2003
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
|
| 配分額 *注記 |
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2003年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2002年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
|
|---|
| キーワード | アンジオテンシンII / 心肥大 / 血管内膜肥厚 / 遺伝子欠損マウス / 増殖 / 遊走 / 心血管病 / シグナル伝達系 / 血管肥厚 / アポトーシス / 遺伝子導入 / シグナル伝達 |
|---|
| 研究概要 |
セリン/スレオニンキナーゼであるapoptosis signal-regulated kinase 1 (ASK1)の心血管病における役割を検討した。アンジオテンシンII注入によるラット心肥大モデルで、ASK1のドミナントネガテイブミュータントを心臓に遺伝子導入しASK1の活性化を阻害するとアンジオテンシンIIによる病的心肥大が抑制され、ASK1が関与していることが証明できた。さらに、ASK1遺伝子欠損マウスと野生型マウスとでアンジオテンシンIIの心臓への効果を比較した。野生型マウスではアンジオテンシンII注入によりJNKとP38の活性化、心肥大、遺伝子発現増加(TGF-b1、ANP、BNP、コラーゲンタイプIおよびIII、PAI-1)、冠状動脈の肥厚と繊維化、間質の繊維化、アポトーシスの増加、心機能低下がみられたが、ASK1遺伝子欠損マウスでは、これらはすべて減弱していた。さらに、バルーン障害によるラットの血管内膜肥厚モデルにおいて、ASK1のドミナントネガティブミュータント遺伝子導入は血管平滑筋細胞の増殖と遊走を抑制し、バルーン障害による血管内膜肥厚を抑制した。また、ASK1の遺伝子欠損マウスを用いて、ASK1の血管リモデリングにおける役割について検討した。カフによる血管外膜刺激による血管内膜肥厚モデルを用いて検討したところ、ASK1遺伝子欠損マウスでは野生型マウスと比べて、血管内膜肥厚は有意に減弱していた。さらに、ASK1遺伝子欠損マウスと野生型マウスから血管平滑筋細胞を単離培養し、性質を比較検討した。血清刺激による平滑筋細胞の増殖と遊走は、野生型マウスと比較してASK1遺伝子欠損マウスでは有意に減弱していた。以上から、ASK1は心血管病の分子機序に重要であり、心血管病のターゲットとして有用と考えられる。
|
