研究課題
基盤研究(C)
プロテインホスファターゼは酵素学的な性質の違いにより4種類(PP1、PP2A、PP2B、PP2C)に分類される。PP2BはCa^<2+>/カルモジュリン依存性プロテインホスファターゼであり、カルシニューリンと称される。FK506(タクロリムス)やシクロスポリンはカルシニューリンを特異的に阻害することで、免疫抑制作用を発揮すると考えられている。本研究では、開口分泌におけるカルシニューリンの役割を明らかにする目的で、ウシ副腎髄質培養細胞からのカテコールアミン遊離に対するFK506、シクロスポリンおよびカルシニューリン阻害作用が報告されているシペルメスリンの作用を検討した。1)無傷細胞において、FK506はアセチルコリン、DMPP、K^+脱分極によるカテコールアミン遊離を濃度依存的に抑制した。2)MgATP存在・非存在のいずれの条件下においてもFK506は膜透過性細胞からのCa^<2+>によるカテコールアミン遊離を抑制した。3)シクロスポリンはCa^<2+>の非存在下にカテコールアミン遊離を惹起し、K^+脱分極による遊離およびCa^<2+>による遊離を増強した。4)シペルメスリンはCa^<2+>によるカテコールアミン遊離に影響を及ぼさなかった。以上の結果から、FK506が副腎髄質細胞においてカテコールアミン遊離を抑制するのに対し、シクロスポリンはカテコールアミンを遊離させることが明らかになった。副腎髄質細胞におけるCa^<2+>依存性の開口分泌過程は、ATPを必要とするプライミング過程と、ATPの非存在下でも起こる融合・開口過程の二段階から成ることが知られている。したがって、FK506の作用点は融合・開口過程にあることが推察された。また、シペルメスリンが作用を示さないこと、FK506とシクロスポリンでは作用が異なることから、両薬物のカテコールアミン遊離に対する作用にカルシニューリンは関与していないことが推察された。
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