| 研究課題/領域番号 |
14570095
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
薬理学一般
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| 研究機関 | 川崎医科大学 |
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研究代表者 |
桂 昌司 川崎医科大学, 医学部, 講師 (80204452)
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| 研究分担者 |
渡辺 悟 川崎医科大学, 医学部, 講師 (90069055)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2003年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2002年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
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| キーワード | 薬物依存 / 依存性薬物 / diazepam binding inhibitor / 初代培養大脳皮質神経細胞 / カルシウム流入 / 高電位開口性カルシウムチャネル / 蛋白質リン酸化酵素 / up-regulation / カルモデュリン / 電位依存性カルシウムチャネル / 大脳皮質神経細胞 / アルコール / モルヒネ / ニコチン |
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| 研究概要 |
本研究では、(1)薬物依存症患者およびそのモデル動物における退薬症候の治療にカルシウム拮抗薬が一部有効であること、および(2)依存性薬物の長期投与に伴う内在性不安誘発物質[diazepam binding inhibitor(DBI)]の脳内発現の調節に細胞内Ca^<2+>濃度の上昇が共通機構として関与している可能性が強く考えられることから、各種依存性薬物による依存成立時および退薬症候発現時の高電位開口性Ca^<2+>チャネル(HVCC)の脳内変化を解析することにより、DBI発現機序との関連性を明確にすることを目的として行った。先ず薬物依存成立時においては、α1,α2/δ1 subunitの発現増加を介したL型HVCCの機能亢進が誘発されたが、退薬症候発現時におけるDBI発現の増強に対するHVCCの関連性については、曝露薬物除去時にL型HVCC拮抗薬を処置することにより、DBI発現量の一過性の増加は完全に抑制された。一方、依存性薬物の長期曝露による高KC1刺激に伴う神経細胞への[^<45>Ca^<2+>]流入の増加は、培養液中より曝露薬物を除去することにより、DBI発現の場合と同様にL型HVCCを介した一過性の上昇を示した。以上の成績より、退薬症候の発現時においても脳内DBI発現の増加が認められること、およびこの増加にはL型HVCCの活性化と機能変化を介して細胞内へのCa^<2+>の流入増加が生じるものと考えられる。さらに、HVCCs機能の調節機構の1つとしてそのα1 subunitのリン酸化が知られている。そこで、脳内DBI発現の増加の原因と考えられるL型HVCC α1 subunit発現の増加に及ぼす蛋白リン酸化の影響について検討を行った。アルコールの長期曝露後に認められるL型HVCC α1 subunit発現の増加に起因するL型HVCCsの機能亢進には、少なくともPKC、PKAおよびCaM kinase II等によるL型HVCC α1 subunitタンパク質のリン酸化は関与していないことが明らかとなった。
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