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試験管内培養系検証システムの確立による抗体可変部遺伝子体細胞突然変異機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 14570105
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 医化学一般
研究機関京都大学

研究代表者

清水 章  京都大学, 医学研究科, 教授 (00162694)

研究期間 (年度) 2002 – 2003
研究課題ステータス 完了 (2003年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2003年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2002年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
キーワード抗体遺伝子 / AID / Pax5 / Id2 / E2A / 転写制御 / クラススイッチ / 体細胞突然変異
研究概要

Id2遺伝子の破壊マウスにおいて、血清中のIgE量が著増することを見いだした。本研究によってこの現象の主な分子基盤として、Bリンパ球におけるε鎖へのクラススイッチ組換えが著明に亢進していること、この組換えが転写因子E2Aによって活性化されるε鎖非組換え型転写に依存していること、正常Bリンパ球ではTGF-β1の信号を受けてId2の発現が誘導され、これがE2Aの作用を阻害することによってε鎖非組換え型転写を抑制する結果、ε鎖へのクラススイッチ組換えが特異的にきわめて低く抑えられていることなどが明らかにされた。
さらに、同じId2遺伝子の破壊マウスにおいて、Bリンパ球におけるクラススイッチ組換えと体細胞突然変異に必須の因子である、AIDの遺伝子転写活性も著増していることを見いだした。Id2遺伝子を過剰発現するとクラススイッチ組換えが抑制されることが知られていたが、本研究で、この抑制はId2がAID遺伝子の転写を抑制する結果であることを証明し、この分子基盤として、AIDの遺伝子転写が転写因子Pax5に依存していること、Id2がPax5の活性に拮抗して働いていることなどによるものであることを、特異的発現に必要十分な制御配列の同定とその詳細な解析によって明らかにした。以上のように、E2A、Pax5などのような転写活性化因子群とId2をはじめとする転写抑制因子群の活性バランスがリンパ球の機能発現においてきわめて大きな意味を持っていると考えられた。これはリンパ球の活性化制御を理解する上で重要な知見である。
一方、Id2遺伝子の破壊マウスではAIDの遺伝子発現量が著増しているにもかかわらず、体細胞突然変異率においては正常マウスと差が認められなかった。この事実はAIDがクラススイッチ組換えと体細胞突然変異に必須の因子であるが、これとは別の安全維持機構があり、これによってAIDの量だけで組換えや変異の量が制御されているのではないことを意味している。

報告書

(3件)
  • 2003 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (24件)

  • [文献書誌] Nambu, Y. et al.: "Tanscription-coupled events associating with immunoglobulin switch region chromatin."Science. 302・5653. 2137-2140 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Gonda, H. et al.: "The balance between Pax5 and Id2 activities is the key to AID gene expression."J.Exp.Med.. 198・9. 1427-1437 (2003)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Katakai, T. et al.: "Th1-biased tertiary lymphoid tissue supported by CXCL13-producing stromal network in the chronic lesions of autoimmune gastritis."J.Immunol.. 171・8. 4359-4368 (2003)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sugai, M. et al.: "Essential role of Id2 in negative regulation of IgE class switching."Nature Immunol.. 4・1. 25-30 (2003)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kusunoki, T. et al.: "TH2 dominance and defective development of CD8+ dendritic cell subset in Id2-defcient mice."J.Allergy Clin.Immunol.. 111・1. 136-142 (2003)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Katakai, T. et al.: "Chemokine-Independent Preference of T-helper-1 Cells in Trans-endothelial Migration."J.Biol.Chem.. 277・24. 50948-50958 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Katakai, T., Mon, K.J., Masuda, T., Shimizu, A.: "Selective accumulation of type-1 effector cells expressing P-selectin ligand and/or a4b7-integrin at the lesions of autoimmune gastritis."Internat.Immunol.. 14. 167-175 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Arakawa, H., Kuma, K., Yasuda, M., Ekino, S., Shimizu, A., Yamagishi, H.: "Effect of environmental antigens on the Ig diversification and the selection of productive V-J joints in the bursa."J.Immunol.. 169. 818-828 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Katakai, T., Hara, T., Sugai, M., Gonda, H., Nambu, Y., Matsuda, E., Agata, Y., Shimizu, A.: "Chemokine-Independent Preference of T-helper-1 Cells in Trans-endothelial Migration."J.Biol.Chem.. 277. 50948-50958 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kusunoki, T., Sugai, M., Katakai, T., Omatsu, Y., Iyoda, T., Inaba, K., Nakahata, T., Shimizu, A., Yokota, Y.: "TH2 dominance and defective development of CD8+ dendritic cell subset in 1d2-deficient mice."J. Allergy Clin.Immunol.. 111. 136-142 (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sugai, M., Gonda, H., Kusunoki, T., Katakai, T., Yokota, Y., Shimizu A.: "Essential role of Id2 in negative regulation of IgB class switching."Nature Immunol.. 4. 25-30 (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Katakai, T., Hara, T., Sugai, M., Hiroyuki Gonda, H., Shimizu, A.: "Th1-biased tertiary: lymphoid tissue supported by CXCL13-producing stromal network in the chronic lesions of autoimmune gastnitis."J.Immunol.. 171. 4359-4368 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Gorida, H., Sugai, M., Nambu, Y., Katakai, T., Agata, Y., Mori, K.J., Yokota Y., Shimizu, A.: "The balance between Pax5 and Id2 activities is the key to AID gene expression."I Exp.Med.. 198. 1427-1437 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nambu, Y., Sugai, M., Gonda, H., Lee, C.-G., Katakai, T., Agata, Y., Yokota, Y., Shimizu.A.: "Tanscription-coupled events associating with immunoglobulin switch region chromatin."Science. 302. 2137-2140 (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nambu, Y. et al.: "Transcription-coupled events associating with immunoglobulin switch region chromatin"Science. 302・5653. 2137-2140 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Gonda, H. et al.: "The balance between Pax5 and Id2 activities is the key to AID gene expression"J.Exp.Med.. 198・9. 1427-1437 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Katakai, T. et al.: "Th1-biased tertiary lymphoid tissue supported by CXCL13-producing stromal network in the chronic lesions of autoimmune gastritis"J.Immunol.. 171・8. 4359-4368 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Sugai, M. et al.: "Essential role of Id2 in negative regulation of IgE class switching"Nature Immunol.. 4・1. 25-30 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kusunoki, T. et al.: "TH2 dominance and defective development of CD8^+ dendritic cell subset in Id2-deficient mice"J.Allergy Clin.Immunol.. 111・1. 136-142 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Sugai, M. et al.: "Essential role of Id2 in negative regulation of IgE class switching"Nature Immunol.. 4・1. 25-30 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kusunoki, T. et al.: "TH2 dominance and defective development of CD8^+ dendritic cell subset in Id2-deficient mice"J. Allergy Clin. Immunol.. 111・1. 136-142 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Katakai, T. et al.: "Chemokine-Independent Preference of T-helper-1 Cells in Trans-endothelial Migration"J. Biol. Chem.. 277・24. 50948-50958 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Arakawa, H. et al.: "Effect of environmental antigens on the Ig diversification and the selection of productive V-J joints in the bursa"J. immunol.. 169・2. 818-828 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Katakai, T. et al.: "Selective accumulation of type-1 effector cells expressing P-selectin ligand and/or α4β7-integrin at the lesions of autoimmune gastritis"Internat. Immunol.. 14・2. 167-175 (2002)

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      2002 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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