| 研究課題/領域番号 |
14570115
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医化学一般
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| 研究機関 | 国立循環器病センター研究所 |
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研究代表者 |
横山 知永子 国立循環器病センター研究所, 薬理部, 室長 (90200914)
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| 研究分担者 |
奈良場 博昭 国立循環器病センター研究所, 薬理部, 室員 (90296517)
波多江 利久 国立循環器病センター研究所, 薬理部, 室員 (10251026)
奈良場 博昭 国立循環器病センター研究所, 薬理部, 室員 (13771443)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2003年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2002年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
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| キーワード | プロスタサイクリン / プロスタグランジン / プロスタサイクリン合成酵素 / ノックアウトマウス / 血管内皮細胞 / PPAR-delta / 腎臓 / 動脈硬化 / 炎症 / サイトカイン / プロスタサイクリン合成酵素(3) / PPARδ / プロスタグランジンE合成酵素(6) / Egr-1 / 血管 |
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| 研究概要 |
プロスタサイクリン(PGI_2)やトロンボキサン(TX)は、アラキドン酸から産生される生理活性脂質であり、心血管系の恒常性維持に重要な役割を担っている。しかしながら、血管病変におけるこれらの詳細な作用機序は不明な点が多い。本研究は、これら生理活性物質のバランス異常がどのように循環器疾患の発症と進展に結びついているかを明らかにするために、血管病変に注目し、プロスタグランジン(PG)合成系酵素の遺伝子改変マウスや、過剰産生細胞を用いて解析を行い、以下の結果を得た。
1.PGI_2合成酵素のノックアウトにより作成したPGI_2欠損(PGID)マウスは、腎臓や大動脈に動脈硬化等の血管障害を発症した。PGIDマウスの血漿や組織中のTXおよびPGE_2レベルは、野生型と比較して3-5倍高い値を示した。DNAチップ解析の結果、PGIDマウスの腎臓では、細胞外マトリックスや炎症に関与する遺伝子群の変動を見出していた。
2.PGI_2合成酵素を過剰発現させた血管内皮細胞を用いてアレイ解析を行った結果、PGI_2-PPAR-deltaシグナル伝達系に応答する候補遺伝子として、抗炎症性サイトカインの1つの遺伝子発現が上昇することを見出した。このサイトカインのヒト遺伝子5'上流にはPPAR応答配列に相同性を持つ繰り返し配列が存在し、プロモーター解析の結果、この領域がPGI_2-PPAR-deltaによる発現誘導に必須な領域であることが明らかになった。
3.膜結合型PGE合成酵素の遺伝子構造と転写調節機構を調べたところ、本酵素の発現に転写因子Egr-1が必須であることが明らかになった。
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