食物アレルギー治療に向けての基礎研究:腸管アレルギー誘導メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 14570281
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 権 美那 阪大, 微生物病研究所, 助手 (80324846)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2003年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2002年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: 粘膜免疫 / 食物アレルギー / アレルギー性下痢 / Interleukin 5 / BALB / cマウス / IgE酸性細胞 / Eotaxin / 卵白アルブミン

研究概要

近年消化管における粘膜免疫システムが注目されその解明が進んでいるが、食物アレルギー誘導・制御における腸管粘膜免疫の詳しい役割については未だに不明な点が多い。そこで、我々はアレルギー性下痢誘導マウスモデル(J Clin Invest,106:199,2000)を作成し、食物アレルギーの予防ならびに治療法の確立を目ざして、その発病メカニズムにおける粘膜免疫システムの関わりについて検討を行なってきた。BALB/C、SJL/J、C57BL/6、C3H/HeJなどの系統の異なるマウスを卵白アルブミン(OVA)とCFAアジュバントで全身感作した後、OVAを連続的に経口投与するとBALB/C、SJL/Jではアレルギー性下痢症状が誘導された。そこで、アレルギー性下痢が誘導されているBALB/C、SJL/Jマウスの病態をさらに詳しく比較・検討したところBALB/cマウスの血清では顕著なIgE抗体の上昇が認められたが、SJL/JマウスではIgE抗体の上昇はまったく認められなかったことから両者において全く異なるアレルギー誘導機構が関与していることが示唆された。次に、アレルギー症状が惹起されている腸管粘膜組織における免疫病理学的解析・検討を試みた。BALB/Cマウス下痢発症群では大腸に限局して好酸球、マスト細胞、IgE産生細胞の上昇が見られたが、SJL/Jマウスでは小腸に限局した好酸球の浸潤が見られ、マスト細胞、IgE産生細胞の数の増加は認められなかった。さらに、アレルギー性下痢が誘導されたBALB/cマウスの脾臓や大腸における抗原特異的CD4^+Th細胞群を解析してみると顕著なTh2型、特にIL-4とIL-13の産生が認められた。一方、SJL/Jマウスの場合小腸及び大腸からは好酸球の遊走に関与するIL-5,eotaxinの分泌が認められ、IgEのclass switchingの関係するIL-4、IL-13の分泌は全く見られなかった。さらに、抗IL-5抗体や抗eotaxin抗体を用いた中和実験を行なったところ、それぞれ単独投与では阻止効果がなかったものの両方の中和抗体を併用することによりSJL/Jマウスにおけるアレルギー性下痢誘導を抑制することが出来た。これらの結果は腸管粘膜組織で引き起こされるアレルギー誘導機構として、IgE抗体依存型と非依存型(IgE非依存性好酸球型)が存在することを強く示唆している。

研究成果

• [文献書誌] Kweon M.-N., Yamamoto M., Watanabe F., Tamura S., van Ginkel F.W., Miyauehi A., Takagi H., Takeda Y., Hamabata T., Fujihashi K., McGhee J.R., Kiyono H.: "A non-toxic chimeric enterotoxin adjuvant induces protective immunity in both mucosal and systemic compartments with reduced IgE Ab"Journal of Infectious Disease. 186. 1261-1269 (2002)
• [文献書誌] Kweon M.-N., Takahashi I., Yamamoto M., Jang M.-H., Suenobu N., Kiyono H.: "Development of antigen-induced enterocolitis in SCID mice reconstituted with spleen-derived memory type CD4^+ CD45RB^+ T cells"Gut. 3. 299-306 (2002)
• [文献書誌] Suenobu N, Kweon M.-N., Kiyono H.: "Mucosal vaccination induces the ability to eliminate Candia.colonization without influencing the pre-existing antigen-specific IgE Abs : a possibility for the control of Candida-related atopic dermatitis"Vaccine. 20. 2972-2980 (2002)
• [文献書誌] Ueta M., Kweon M.-N., Sano Y., Sotozono C., Yamada J., Koizumi N., Kiyono H., Kinoshita s.: "Immonosuppressive properties of human amniotic membrane for mixed lymphocyte reaction"Clin Exp Immunol. 129. 464-470 (2002)
• [文献書誌] Kweon M.-N., Kiyono H: "Commentary : CD40L in autoimmunity and mucosally induced tolerance"Journal of Clinical Investigation. 109. 171-173 (2002)
• [文献書誌] Prosper N.B., Ohmura M., Fujihashi K., Koga T., Yamamoto M., Kweon M.-N., Takeda Y., Jackson R.J., Kiyono H., Yuki Y., McGhee J.R.: "Chimeras of labile toxin one and cholera toxin retain mucosal adjuvanticity and direct T helper cell subsets via their B subunit"Journal of Immunology. 170・1. 454-462 (2003)
• [文献書誌] Hagiwara Y, McGhee JR, Fujihashi K, Kobayashi R, Yoshino N, Kataoka K, Etani Y, Kweon M.-N., Tamura S, Kurata T, Takeda Y, Kiyono H, Fujihashi K.: "Protective mucosal immunity in aging is associated with functional CD4^+ T cells in nasopharyngeal -associated lymphoreticular tissue"Journal of Immunology. 170・4. 1754-1762 (2003)
• [文献書誌] Kweon M.-N., Kiyono H: "Eosinophilic Gastroenteritis : A Problem of the Mucosal Immune System?"Current Allergy and Asthma Reports. 3・1. 79-85 (2003)
• [文献書誌] Okuda Y, Takahashi I, Kim J.-K., Ohta N, Iwatani K, Iijima H, Kai Y, Tamagawa H, Hiroi T, Kweon M.-N., Kawano S, Takeda K, Akira S, Sasaki Y, Hori M, Kiyono H.: "Development of colitis in STAT6-deficient TCRα^<-/-> mice: A potential role of STAT6-independent IL-4 signaling for the generation of Th2-biased pathologic CD4^+ββT cells"American Journal of Pathology. 162. 263-271 (2003)
• [文献書誌] Jang M.H., Kweon M.-N., Yamamoto M., Takahashi I., Kiyono H.: "Induction of MHC class I-restricted cytotoxic T lymphocyte responses by cholera toxin-treated bone marrow-derived dendritic cells"Vaccine. (in press). (2003)
• [文献書誌] Kobayashi M., Kweon M.-N., Kuwata H., Kiyono H., Takeda K., Akira S: "Toll-like receptor-dependent production of IL-12p40 causes chronic enterocolitis in myeloid cell-specific Stat3-deficient mice"Journal of Clinical Investigation. (in press). (2003)