| 研究課題/領域番号 |
14570315
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
衛生学
|
|---|
| 研究機関 | 東京女子医科大学 (2003-2004)
産業医科大学 (2002) |
|---|
研究代表者 |
松岡 雅人 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (50209516)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2002 – 2004
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
|
| 配分額 *注記 |
2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
2004年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2003年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2002年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
|
|---|
| キーワード | トリブチルスズ / MAPキナーゼ / シグナル伝達 / p53リン酸化 / JNKキナーゼ欠損 / LL-Z1640-2 / カドミウム / 重金属 / 無機水銀 / p53 / セリン15リン酸化 / DNA傷害 / アスベスト |
|---|
| 研究概要 |
1.塩化トリブチルスズ(TBT)暴露により、CCRF-CEM細胞、NIH3T3細胞、PC12細胞およびMCF-7細胞において、MAPキナーゼ(extracellular signal-regulated protein kinase、c-Jun N-terminal kinase [JNK]、p38)のリン酸化を認めた。一方、各総MAPキナーゼ蛋白量の変化はなかった。
2.がん抑制蛋白p53のセリン15部位は、MAPキナーゼでリン酸化されるが、TBT、塩化マンガン、塩化亜鉛、塩化第2水銀および塩化鉛の暴露では、MCF-7細胞における同部位のリン酸化は認められなかった。一方、DNA傷害性を有するカドミウムやアスベスト暴露は、MCF-7細胞およびA549細胞において、p53蛋白セリン15部位をリン酸化した。TBTによるMAPキナーゼ活性化は、少なくともMCF-7細胞においては、p53蛋白リン酸化に関与していない。
3.金属暴露によるJNKシグナル伝達系の活性化を効率的に阻害する実験系を作成した。
(1)JNKキナーゼであるSEK1(MKK4)およびMKK7をそれぞれ欠損したマウス胚性幹細胞を用いる実験系。
(2)金属暴露によるJNK活性化を抑制する環状ノナケタイド化合物LL-Z1640-2を用いる実験系。
4.NIH3T3細胞およびPC12細胞において、JNKを選択的に阻害する濃度25ng/mlのLL-Z1640-2処理は、TBTやカドミウムの細胞毒性を明らかには抑制しなかった。JNKは、これらの金属暴露による細胞毒性に直接的な関与をしていない可能性がある。
5.TBTや他の金属暴露によるMAPキナーゼ活性化の意義を解明するうえで、p53蛋白セリン15部位のリン酸化、JNKキナーゼ欠損細胞やLL-Z1640-2を用いたJNKシグナル伝達阻害系における細胞毒性、の評価が有用となった。
|
