| 研究課題/領域番号 |
14570413
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
内科学一般
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
山村 昌弘 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (80252956)
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| 研究分担者 |
前島 洋平 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (10343287)
和田 淳 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (30294408)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2003年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2002年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
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| キーワード | 関節リウマチ / Th1免疫反応 / 滑膜線維芽細胞 / CXCL9(Mig) / CXCL10(IP-10) / CXCL11(1-TAC) / インターフェロン-γ(IFN-γ) / 腫瘍壊死因子(TNF-α) / CXCR3リガンド / インターフェロンγ(IFN-γ) / STAT1 / NF-κB / CXCR3 / Mig(CXCL9) / IP-10(CXCL10) / I-TAC(CXCL11) / 遊走反応 |
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| 研究概要 |
関節リウマチ(RA)関節液中にはTh1細胞選択的なケモカイン受容体CXCR3のリガンドであるCXCL9(Mig)、CXCL10(IP-10)、CXCL11(I-TAC)が、変形性関節症(OA)に比較して高濃度に検出された。RA滑膜細胞はCXCR3リガンドをOA滑膜細胞に比較して多量に産生した。RA滑膜のCXCR3発現細胞は主にリンパ濾胞部のCD3+T細胞で、CXCR3リガンドはRA滑膜のマクロファージやリンパ球以外の表層下細胞で発現を認めた。RA滑膜線維芽細胞は、IFN-γ、TNF-α、IL-1などの刺激によりCXCL9/10/11 mRNAが誘導された。滑膜線維芽細胞の培養実験では、CXCL9はIFN-γにより、CXCL10はIFN-γおよびTNF-α/IL-1により強く誘導されたが、IFN-γとTNF-α/IL-1/IL-17の刺激により相乗的に産生が増強された。CXCL11の産生はIFN-γとTNF-α/IL-1により誘導されたが、その産生はCXCL9/10と比較すると弱かった。RA滑膜線維芽細胞は、マクロファージとともに滑膜局所における主要な産生細胞であることが明らかにした。IL-15により活性化されたRA末梢血T細胞は、CXCR3およびCCR5発現が増強された。RA関節液および活性化RA線維芽細胞の培養上清は、IL-15活性化T細胞の遊走反応を誘導し、これらの反応は各CXCR3に対する中和抗体で部分的に阻害された。したがって、CXCR3リガンドがTh1優位のRA滑膜へのT細胞浸潤に関与することが示された。滑膜線維芽細胞において、IFN-γ刺激によりキナーゼ蛋白Jak1のリン酸化と転写因子STAT1の活性化が誘導され、TNF-α刺激によりIKKカスケードリン酸化と転写因子NF-κB活性化が誘導されることを明らかにした。TNF-αおよびIL-1によるCXCR3リガンド産生誘導には,JNKおよびp38キナーゼのMAKキナーゼカスケードの活性化が関与することを明らかにした。CXCL9-11の各5'上流非翻訳プロモーター領域を挿入したルシフェラーゼ遺伝子ベクターを滑膜線維芽細胞株に導入し、転写レベルでのIFN-γとTNF-αの相乗作用を明らかにした。
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