間質性肺炎におけるプロスタノイド受容体サブタイプの解析

• 研究課題/領域番号: 14570427
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 遠藤 平仁 北里大学, 医学部, 助教授 (20213598)
• 研究分担者: 田中 住明 (田中 佳明) 北里大学, 医学部, 講師 (80265595) ; 吉田 秀 北里大学, 医学部, 助手 (60327377) ; 内山 真主美 北里大学, 医学部, 助手 (40296447)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2005年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2004年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2003年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2002年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
• キーワード: プロスタノイド受容体 / 間質性肺炎 / ブレオマイシン / リポキシン / 強皮症 / トロンボキサン / ロイコトリエン / ロイトリエン / プロスタグランジン / プロスタグランジン受容体 / PPARγ / プロスタクランジンE_2 / プロスタブランジンE受容体

研究概要

(1)ブレオマイシン投与間質性肺炎マウスモデルを用いプロスタノイド製剤の効果およびその受容体の発現を測定した。15deoxy-Prostagulandin J2(15d-PGJ2)は核内受容体PPARγを介して間質性肺炎の進展を抑制した。同様にブレオマイシンを皮下に投与する皮膚線維化モデルにおいても15d-PGJ2は線維化の進展を抑制した。PPARγは炎症の進展に伴い肺胞上皮細胞や炎症細胞に誘導される。15d-PGJ2の投与により線維化促進のサイトカインTGFβやCTGFおよびFGF、IL-1、IL-6などのサイトカイン産生を抑制しまた肺内の線維化の指標ヒドロキシプロリンの減少を示した。この作用はFGFの作用の抑制が最も強い効果であることが証明された。
(2)15d-PGJ2を介する作用のひとつとして肥満細胞の抑制作用がある。肥満細胞はPPARγを細胞の分化に伴い発現する。15d-PGJ2はPPARγを介し肥満細胞の機能を抑制した。とくに肥満細胞からの線維化誘導サイトカイン産生およびヒスタミン産生を抑制した。実際にブレオマイシン投与マウス強皮症モデルに15d-PGJ2を投与すると線維化の抑制をみとめた。
(3)プロスタグランジンE受容体サブタイプEP3遺伝子欠損マウスはプリスタン投与自己免疫マウスにおいて重篤な致死的間質性肺炎を引き起こした。また培養肺線維芽細胞はTGFβ刺激によるコラーゲン産生誘導やCTGF誘導をEP3選択的アゴニストは抑制した。
(4)肺組織はリポキシゲナーゼ系抗炎症物質リポキシンの受容体を発現しているがその制御にトロンボキサンA2の関与があった。トロンボキサンA受容体は問質性肺炎で増加しLXA4受容体を低下させた。LXA4受容体を抑制した。LXA4は線維芽細胞のコラーゲン産生と増殖を抑制した。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of skin sclerosis by 15deoxy Delta(12,14)prostaglandinJ2 and retrovillary transfected prostaglandin D syntase in bleomycin induced mouse scleroderma. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kohno, Endo, H. et al.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacotherapy 60 ページ: 18-25
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Induction of triggering receptor expressed on myeloid cells 1 in murine resident peritoneal macrophages by monosodium urate monohydrate crystals. (2006)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Akahoshi T, Hayashi I, Endo H,. et al.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 54(2) ページ: 455-465
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of skin sclerosis by 15deoxy Delta(12,14)-prostaglandin J(2) and retrovirally transfected prostaglandin D synthase in a mouse model of bleomycin-induced scleroderma. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kohno, S., Endo, H., Hayashi, I., Murakami, Y., Kitasato, H., Kawai, S., Kondo, H
  • 雑誌名: Biomed Pharmacotherapy, 60 ページ: 18-25
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of Triggering receptor expressed on myeloid cells 1 in murine resident peritoneal macrophages by monosodium urate monohydrate crystals, (2006)
  • 著者名/発表者名: Murakami, Y, Akahoshi, T, Hayashi, I, Endo, H, Kondo, H, Kawai, S, Inoue M, Kitasato H
  • 雑誌名: Arthritis Rheum, 54 ページ: 455-462
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of skin sclerosis by 15deoxy Delta(12,14)prostaglandin J2 and retrovillary transfected prostaglandin D syntase in bleomycin induced mouse scleroderma. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kohno, S., Endo, H.et al.
  • 雑誌名: Biomed Pharmachotherapy 60 ページ: 18-25
• [雑誌論文] Regulatory expression of Lipoxin A4 receptor in physiologically estrus cycle and pathologically endometriosis (2005)
  • 著者名/発表者名: Motohashi, E., Endo, E., et al.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacotherapy 59 ページ: 330-338
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 骨導補聴器の装用効果の推定(第2報) (2005)
  • 著者名/発表者名: 松平登志正, 他5名
  • 雑誌名: Sudiology Japan 48巻5号 ページ: 541-542
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulatory expression of lipoxin A4 receptor inphysiologically estrus cycle and pathologicallyendometriosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Motohashi, E., Kawauchi, H, Endo, H, Kondo H, Kitasato, H., Kuramoto, H., Majoma, M., Ueno, N., Hayashi, I.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacotherapy, 59 ページ: 330-338
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulatory expression of Lipoxin A4 receptor in physiologically estrus cycle and pathologically endometriosis (2005)
  • 著者名/発表者名: Motohashi, E., Endo, H.et al.
  • 雑誌名: Biomed Pharmachotherapy 59 ページ: 330-338
• [雑誌論文] Down-regulation of Lipoxin A4 receptor by thromboxane A2 signalinginRAW264.7 cells in vitro and bleomycin-induced lung fibrosis (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato, Y., Endo, H.et al.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacotherapy 58 ページ: 381-387
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Host stromal bradykinin B2 receptor signaling facilitates tumor-associated angiogenesis and tumor growth. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Hayashi I, Kamoshita E, Yamazaki A, Endo H,. et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 64(15) ページ: 5178-85
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 骨導語音聴覚検査の基準レベルの検討 (2004)
  • 著者名/発表者名: 松平登志正, 他3名
  • 雑誌名: Audiology Japan 47巻4号 ページ: 228-233
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Down-regulation of Lipoxin A4 receptor by thromboxan A2 signaling in RAW264.7 cells in vitro and bleomycin-induced lung fibrosis (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato Y., Kitasato H., Murakami Y., Hashimoto A, Endo H, Hirobumi K, Inoue M, Hayashi I.
  • 雑誌名: Biomed pharmtherapy 58 ページ: 381-387
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Host Stromal Bradykinin B2 receptor Signaling facilitates Tumor- Associated angiogenesis and Tumor growth. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ikeda.Y.Hayashi, I, Kamoshita, E, Yamazaki, Endo, H.Ishihara, K., Yamashina, S.Tsutsumi, Y., Matsubara, H.Majima
  • 雑誌名: Cancer Res 64(15) ページ: 5178-5185
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Down-regulation of Lipoxin A4 receptor by thromboxan A2 signaling in RAW264.7 cells in vitro and bleomycin-induc (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato, Y.EndoH, et al.
  • 雑誌名: Biomedicin pharmtherapy 58 ページ: 381-387
• [雑誌論文] Retrovirally introduced prostaglandin D2 syntase suppresses lung injury induced by bleomycin (2003)
  • 著者名/発表者名: Ando, M., Endo, H.et al.
  • 雑誌名: Am J Resp cell Mol Biol 28 ページ: 582-591
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Differentiation expression of leukotriene B4 receptor subtype(BLT1 and BLT2) in human synovial tissues. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, A., Endo, H.et al.
  • 雑誌名: J. Rheum 30 ページ: 1712-1718
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Retrovirally introduced prostaglandin D2 synthase suppresses lung injury induced by bleomycin. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ando M, Murakami Y, Kojima F, Endo H, Kitasato H, Hashimoto A, Kobayashi H, Majima M, Inoue M, Kondo H, Kawai S, Hayashi I.
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol. 28(5) ページ: 582-591
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Differentiation expression of Lekotriene B4 receptor subtype(BLT1 and BLT2) in human synobial tissues. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A., Endo H., et al.
  • 雑誌名: J.Rheum. 30 ページ: 1712-1718
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Retrovirally introduced prostagrandin D2 syntase suppresses lung injury induced by bleomycin. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ando, M, Endo, H et al.
  • 雑誌名: Am J Respr cell Moe Biol 28 ページ: 582-591
• [雑誌論文] Differential expression of leukotoriene B4 Receptor subtype (BLT1 and BLT2) in human synovial tissues (2003)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto.A.Endo, H et al.
  • 雑誌名: J.Rheum 30 ページ: 1712-1718
• [文献書誌] Amano H, Endo H et al.: "Host prostaglandin E_2・EP3 signaling regulates Tumor-associated angiogenesis and tumor growth"J.Exp Med. 20. 221-232 (2003)
• [文献書誌] Hashimoto A, Endo H et al.: "Differential Expression of Leukotriene B_4 receptor Subtypes (BLT1 and BLT2) in human synovial tissues and synovial fluid leukocytes of potients with rheumatoid arthritis"J.Rheum.. 30. 1712-1718 (2003)
• [文献書誌] Ando M, Endo H et al.: "Rervovirally introduced prostaglandin D_2 synthase suppresses lung injury induced by bleomycin"Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.. 28. 582-591 (2003)
• [文献書誌] Murakami Y, Endo H et al.: "Inhibition of Monosodium Urate Mono hydrate Crystal-Induced Acute Inflammation"Arthritis Rheum. 48. 2931-2941 (2003)
• [文献書誌] 遠藤平仁: "消化管にみられる線維症と治療"現代医療. 35・2. 117-121 (2003)