| 研究課題/領域番号 |
14570441
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器内科学
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
今谷 晃 東北大学, 大学院・情報科学研究科, 助手 (30333876)
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| 研究分担者 |
関根 仁 東北大学, 医学部附属病院, 助手 (90241596)
大原 秀一 東北大学, 保健管理センター, 助教授 (40223929)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2003年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2002年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
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| キーワード | Notch遺伝子 / 上部消化管 / 分化制御 / Cdx2 / NFκB / 胃癌培養細胞株 / 癌化メカニズム / 分化マーカー / Sodium butyrate |
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| 研究概要 |
ヒト胃粘膜の分化制御およびその異常による癌化のメカニズムを解明する目的で、分化・細胞の運命に重要な役割を果たしているNotch遺伝子と他の上部消化管分化制御関連遺伝子について培養細胞系を用いて解析した。胃癌・大腸癌細胞株のなかで、KATO IIIとSW480でNotch4の細胞内ドメインの発現を認め、Notch4遺伝子の変異が胃・大腸における癌化に関与している可能性が考えられた。
さらにNotch遺伝子が分化制御に関与しているか検討するために、胃癌細胞株を用いて上部消化管分化制御関連遺伝子cdx1、cdx2およびその表現型であるmuc1、muc2、muc5acに関してRT-PCRレベルでのmRNA発現パネルを作製した。その結果、GCIYでは、腸上皮化生に関与しているホメオボックス遺伝子cdx2の発現が低下しており、それに伴いmuc2の発現も低下していることが判明した。上部消化管疾患に関与しているH.pyloriで刺激をしたところ、RT-PCRおよびwestern blotを用いた検討から、Notch1の細胞内ドメイン、cdx2、muc2の発現は経時的に亢進していることが判明した。さらにcdx2のプロモーター領域におけるH.pyloriによる転写活性能を検討したところ、H.pyloriの刺激により転写活性が亢進しており、NFκBが関与していることが考えられた。Notch1の活性がNFκBのシグナル伝達機構に関与しているとの報告があることを考慮すると、上部消化管粘膜上皮では、H.pyloriにより、Notch1の細胞内ドメインが活性化され、分化制御の初期化がおこり、さらにNFκBシグナル伝達機構を介してcdx2の発現が惹起され、腸上皮化生が生じることが本研究で示唆・類推された。H.pyloriに対する免疫応答と粘膜上皮の分化制御との関連の一端が解明された。
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