| 研究課題/領域番号 |
14570453
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器内科学
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
中村 哲也 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (70265809)
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| 研究分担者 |
東 みゆき 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (90255654)
金井 隆典 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (40245478)
渡辺 守 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10175127)
鍔田 武志 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80197756)
石川 博通 慶応義塾大学, 医学部, 教授 (20051667)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
3,900千円 (直接経費: 3,900千円)
2003年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2002年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
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| キーワード | IL-7 / IL-7レセプター / 腸管免疫 / 腸管上皮細胞 / 転写制御 / 慢性大腸炎 / IRF-1 / IRF-2 / Interferon Regulatory Factor-1 / Interferon Regulatory Factor-2 / 腸管粘膜免疫制御 / 遺伝子発現制御 / Interferon Regulatory Factor / 粘膜内リンパ球 / IL-7受容体 / TSLP |
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| 研究概要 |
本研究は、我々が独自に見いだした消化管粘膜局所でのIL-7/IL-7受容体を介する免疫調節機構に関わる分子機構を明らかにし、ヒト炎症性腸疾患に対する新しい粘膜免疫制御治療法の理論基盤を構築することを目的とした、当初の研究計画に示した項目につき下記に示すごとく大きな研究成果が得られた。
1)腸管上皮細胞によるIL-7産生機構の解析--a)ヒト腸管上皮(IEC)細胞の解析より、IL-7産生が転写レベルで制御されることを示した。b)IL-7産生には遺伝子上流のIRF-E(Interferon Regulatory Factor-Element)を介する調節が重要であり、IRF-1/IRF-2がその結合蛋白であった。c)IRF-1/IRF-2の両者がIL-7産生を正に制御すると同時に、IRF-2は構成的、一方IRF-1は刺激依存性IL-7誘導因子であることを示した。d)ヒト大腸組織に異なる分布でIRF-1/IRF-2が発現することより、ここに示したIL-7産生機構が生体でも重要であることが示された。以上の成果はヒトにおけるIL-7分泌機構を初めて示す知見であると同時に、IRF-1/IRF-2の新しい協調機構を提示するものである。また、IRF機能の制御によりIL-7産生を調節しうる可能性が示され、慢性大腸炎の新規治療法開発の基盤となる可能性が示された。
2)IL-7受容体を介した粘膜リンパ球増殖機構と腸炎発症--IL-7受容体を介する細胞刺激が粘膜リンパ球、特に慢性大腸炎局所における粘膜リンパ球に対し強い増殖活性を有することを見いだした。また実際、IL-7の投与がモデルマウスにおける大腸炎を増悪すること、逆にIL-7強発現細胞を毒素結合抗IL-7レセプター抗体で選択的に傷害することにより大腸炎が改善することを明確にした。これらよりIECより産生されるIL-7がヒトにおける大腸炎の発症に密接に関わる可能性を示すとともに、IL-7レセプター高発現粘膜リンパ球がヒト炎症性腸疾患の新規治療標的となりうる可能性を明確にした。
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