固形癌に対するテロメラーゼを分子標的としたプログラム細胞死回復療法についての検討

• 研究課題/領域番号: 14570457
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 植松 孝広 岐阜大学, 大学院・医学研究科, 助手 (90334937)
• 研究分担者: 森脇 久隆 岐阜大学, 大学院・医学研究科, 教授 (50174470) ; 四童子 好広 県立長崎シーボルト大学, 看護栄養学部, 教授 (00111518) ; 白鳥 義宗 岐阜大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (20313877)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2004年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 2003年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2002年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: レチノイド / 肝癌 / 化学予防 / テロメラーゼ / アポトーシス / クローン除去 / 分子標的 / 核内受容体

研究概要

我々はレチノイドによる肝発癌抑制をテーマとして、一貫して研究を進めてきた。その結果、根治療法後の二次肝癌の発生を有意に抑制できることを、さらに肝癌の発生を抑制するのみならず、それにより患者の生命予後をも改善することをすでに明らかにしてきた。その過程において肝癌のプログラム細胞死とテロメラーゼの異常とが密接に関与していることを見いだし、その機序について検討を進めた。
1)この非環式レチノイドは、単一の核内受容体にリガンドとして結合するのではなく、かなり広範囲の核内受容体と結合することが明らかとなった。この核内受容体は細胞特異性があり、そのレチノイドとの反応性にも細胞種により違いが認められた。これは分化誘導やアポトーシス誘導機序を考える上でも、今後の薬剤デザイン上も重要と考えられた。
2)非環式レチノイドが肝癌細胞においてテロメラーゼ活性を抑制すること、その際テロメラーゼ活性に強い影響を与えると言われているtelomerase reverse transcriptase(TERT)のmRNA発現量も変化しており、そのような系を介しての作用が推測された。
3)インターフェロン、ビタミンK、抗癌剤との併用により、肝癌細胞により強い細胞死を引き起こせることが明らかになった。この時のテロメラーゼ活性の変化と各種核内受容体の変化についての観察が重要と思われた。今後はどの核内受容体が直接的な関与をしているのかについての検討が必要である。ただその機序は必ずしも単一のものとは考えられず、個別のさらなる研究が必要と思われる。
上記の知見は、肝癌細胞内で変化を来した核内受容体分子を標的として、そのリガンドである非環式レチノイドを用いることにより、アポトーシスからすり抜けた癌細胞を再度分化させてアポトーシスに導くという発癌予防の戦略を考えていく上で極めて重要と考えている。

研究成果

• [雑誌論文] The ring finger protein, RNF8, interacts with retinoid X receptor ・・ and enhances its transcription-stimulating activity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takano Y 他
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 18926-18934
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Acyclic retinoid, NIK-333, inhibits N-diethylnitrosamine-induced rat hepatocarcinogenesis through suppression of TGF-α expression and cell proliferation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kagawa M 他
  • 雑誌名: Carcinogenesis 25 ページ: 979-985
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The ring finger protein, RNF8, interacts with retinoid X receptor α and enhances its transcription-stimulating activity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takano Y, Adachi S, Okuno M, Muto Y, Yoshioka T, Matsushima-Nishiwaki R, Tsurumi H, Ito K, Friedman SL, Moriwaki H, Kojima S, Okano Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 18926-18934
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Acyclic retinoid, NIK-333, inhibits N-diethylnitrosamine-induced rat hepatocarcinogenesis through suppression of TGF-α expression and cell proliferation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kagawa M, Sano T, Ishibashi N, Hashimoto M, Okuno M, Moriwaki H, Suzuki R, Kohno H, Tanaka T
  • 雑誌名: Carcinogenesis 25 ページ: 979-985
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The ring finger protein, RNF8, interacts with retinoid X receptor α and enhances its transcription-stimulating activity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takano Y et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 18926-18934
• [雑誌論文] Acyclic retinoid, NIK-333 inhibits N-diethylnitrosamine-induced rat hepatocarcinogenesis through suppression of TGF-α expression and cell proliferation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kagawa M et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 25 ページ: 979-985
• [雑誌論文] Acyclic retinoid in the chemoprevention of hepatocellular carcinoma (2004)
  • 著者名/発表者名: Kojima S et al.
  • 雑誌名: Int J Oncol 24 ページ: 797-805
• [雑誌論文] Intrahepatic cholangiocarcinoma arising 10 years after the excision of congenital extrahepatic biliary dilation : A case report. (2002)
  • 著者名/発表者名: Goto N 他
  • 雑誌名: J Gastroenterol 36 ページ: 856-862
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Acyclic retinoid induces partial differentiation, down-regulates telomerase reverse transcriptase mRNA expression and tolomerase activity, and induces apoptosis in human hepatoma-derived cell lines. (2002)
  • 著者名/発表者名: Yasuda I 他
  • 雑誌名: J Hepatol 36 ページ: 660-671
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Synergistic induction of apoptosis by acyclic retinoid and interferon- b in human hepatocellular carcinoma cells. (2002)
  • 著者名/発表者名: Obora A 他
  • 雑誌名: Hepatology 36 ページ: 1115-1124
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Intrahepatic cholangiocarcinoma arising 10 years after the excision of congenital extrahepatic biliary dilation : A case report. (2002)
  • 著者名/発表者名: Goto N, Yasuda I, Uematsu T, Kanemura N, Takai S, Ando K, Kato T, Osada S, Takao H, Saji S, Shimokawa K, Moriwaki H
  • 雑誌名: J Gastroenterol 36 ページ: 856-862
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Acyclic retinoid induces partial differentiation, down-regulates telomerase reverse transcriptase mRNA expression and telomerase activity, and induces apoptosis in human hepatoma-derived cell lines. (2002)
  • 著者名/発表者名: Yasuda I, Shiratori Y, Adachi S, Obora A, Takemura M, Okuno M, Shidoji Y, Seishima M, Muto Y, Moriwaki H
  • 雑誌名: J Hepatol 36 ページ: 660-671
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Synergistic induction of apoptosis by acyclic retinoid and interferon-b in human hepatocellular carcinoma cells. (2002)
  • 著者名/発表者名: Obora A, Shiratori Y, Okuno M, Adachi S, Takano Y, Matsushima-Nishiwaki R, Yasuda I, Yamada Y, Akita K, Sano T, Shimada J, Kojima S, Okano Y, Friedman SL, Moriwaki H
  • 雑誌名: Hepatology 36 ページ: 1115-1124
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Chemoprevention of hepatocellular carcinoma with retinoid : Therapy for Viral Hepatitis and Prevention of Hepatocellular Carcinoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Moriwaki H
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: Tokyo, Springer.
• [文献書誌] Toda K.et al.: "Therapeutic effect of intraarterial prednisolone injection in severe intestinal Behcet's disease."J Gastroenterol. 37. 844-848 (2002)
• [文献書誌] Goto N.et al.: "Intrahepatic cholangiocarcinoma arising 10 years after the excision of congenital extrahepatic biliary dilation"J Gastroenterol. 36. 856-862 (2002)
• [文献書誌] 植松孝広 他: "難治性肝性脳症に対するIVRの長期予後"岐阜県内科医会雑誌. 16. 21-26 (2002)
• [文献書誌] Yasuda I: "Acyclic retinoid induces partial differentiation, down-regulates telomerase reverse transcriptase mRNA expression and telomerase activity, and induces apoptosis in human hepatoma-derived cell lines"J Hepatol. 36. 660-671 (2002)
• [文献書誌] Obora A: "Synergistic induction of apoptosis by acyclic retinoid and interferon-β in human hepatocellular carcinoma cells"Hepatology. 36. 1115-1124 (2002)
• [文献書誌] 植松孝広, 森脇久隆: "肝細胞癌「消火器ナビゲーター」滝川 一編"メディカルレビュー社、大阪. 4 (2002)