小腸粘膜のアポトーシスの側面からと腸管内過酸化脂質代謝と大腸癌との関連の検討

• 研究課題/領域番号: 14570478
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 佐賀大学(医学部)
• 研究代表者: 岩切 龍一 佐賀大学, 医学部, 助教授 (70232642)
• 研究分担者: 綱田 誠司 佐賀大学, 医学部, 助手 (70264158) ; 戸田 修二 佐賀大学, 医学部, 助教授 (80188755)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 2003年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 2002年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
• キーワード: 多価不飽和脂肪酸 / 大腸癌 / アポトーシス / p53 / HSP90 / ミトコンドリア / ω6多価不飽和脂質 / 異所性クリプト / 発癌機序

研究概要

多価不飽和脂肪酸(PUFA)摂取による大腸浸潤癌モデルを作成し,大腸癌の発生機構について,アポトーシスと野生型p53の働きを中心に検討した.【方法】5週令雄性SDラットにアゾキシメタン(AOM,15mg/kg)を腹腔内投与し,10%コーン油(58%PFUA)を含む餌を与えた.これをAOM+PUFA群とし,対照群,PUFA単独摂取群AOM単独投与群の4群で,大腸に発生したaberrant cryptfoci(ACF)および腫瘍について組織および腸粘膜のアポトーシス経路について検討した.【結果】12週における大腸のACF発生数は,AOM群は対照群の約10倍,AOM+PUFA群では約20倍であった.24週以降では,AOM群とAOM+PUFA群の大腸には直径5mm以上の腫瘍の発生を認め,後者は前者の約2倍の発生数であったが,対照群とPUFA群では腫瘍は認めなかった.これらの腫瘍は全て管状腺腫ないし高分化腺癌でありAOM+PUFA群では高頻度に癌の粘膜下浸潤を認めた.
AOM群及びAOM+PUFA群では12,36週いずれも大腸粘膜のアポトーシスが抑制された.AOM+PUFA群12週では,p53の総量は減少していた.AOM群及びAOM+PUFA群36過の大腸粘膜におけるp53は,総量の減少は認めないが,増加したMDM2とともに細胞質内に存在した.さらにAOM+PUFA群では,細胞質及びミトコンドリアのHSP90が低下し,ミトコンドリアのBCL-2とBcl-xLは増加していた.対照群36週では,HSP90,p53とともにミトコンドリアに多く存在した.以上より,PUFA長期過剩摂取によりHSP90の合成が抑制され,p53の細胞質からミトコンドリアへ移行が阻害されることでアポトーシスが抑制されると推察された.

研究成果

• [文献書誌] Tsunada S, et al.: "Chronic lipid hydroperoxide stress suppresses mucosal proliferation in rat intestine : potentiation of ornithine decarboxylase activity by epidermal growth factor."Dig Dis Sci. 48(12). 2333-2341 (2003)
• [文献書誌] Okamoto K, et al.: "Clinical symptoms in endoscopic reflux esophagitis : evaluation in 8031 adult subjects."Dig Dis Sci. 48(12). 2237-2241 (2003)
• [文献書誌] Utsumi H, et al.: "Intracerebroventricular administration of leptin-induced apoptosis in the rat small intestinal mucosa."Exp Biol Med. 228(10). 1239-1244 (2003)
• [文献書誌] Shimoda R, et al.: "Evaluation of endoscopic hemostasis with metallic hemoclips for bleeding gastric ulcer : comoarison with endoscopic injection of absolute ethanol in a prosoective, randomized study."Am J Gastroenterol. 98(10). 2198-2202 (2003)
• [文献書誌] Tsunada S, et al.: "Redox imbalance in the colonic mucosa of ulcerative colitis."Scand J Gastroenterol. 38(9). 1002-1003 (2003)
• [文献書誌] Kojima M, et al.: "Effects of antioxidative agents on apoptosis induced by ischaemia-reperfusion in rat intestinal mucosa."Aliment Pharmacol Ther. 18 Suppl. 139-145 (2003)
• [文献書誌] Tsunada S: "Chronic lipid hydroperoxide stress suppresses mucosal proliferation in rat intestine : potentiation of ornithine decarboxylase activity by epidermal growth factor."Dig Dis Sci. 48(12). 2333-2341 (2003)
• [文献書誌] Okamoto K: "Clinical symptoms in endoscopic reflux esophagitis : evaluation in 8031 adult subjects."Dig Dis Sci. 48(12). 2237-2241 (2003)
• [文献書誌] Utsumi H: "Intracerebroventricular administration of leptin-induced apoptosis in the rat small intestinal mucosa."Exp Biol Med. 228(10). 1239-1244 (2003)
• [文献書誌] Shimoda R: "Evaluation of endoscopic hemostasis with metallic hemoclips for bleeding gastlic ulcer : comparison with endoscopic injection of absolute ethanol in a prospective, randomized study."Am J Gastroenterol. 98(10). 2198-2202 (2003)
• [文献書誌] Tsunada S: "Redox imbalance in the colonic mucosa of ulcerative colitis."Scand J Gastroenterol. 38(9). 1002-1003 (2003)
• [文献書誌] Kojima M: "Effects of antioxidative agents on apoptosis induced by ischaemia-reperfusion in rat intestinal mucosa."Aliment Pharmacol Ther. 18 Suppl. 139-145 (2003)
• [文献書誌] Fujimoto K, et al.: "Homeostasis in the small intestinal mucosa balanced between cell proliferation and apoptosis is regulated by the central nervous system"J. Gastroenterol.. 37. 139-144 (2002)
• [文献書誌] Ishibashi S, et al.: "Normalization of phospholipids concentration of the gastric mucosa was observed in patients with peptic ulcer after eradication of Helicobacter pylori"Helicobacter. 7. 245-249 (2002)
• [文献書誌] Wu B, et al.: "Effect of inducible nitric oxide synthase inhibitor on apoptosis in rat small intestinal mucosa after ischemia-reperfusion"Free Radical Biol. Med.. 33. 649-658 (2002)