| 研究課題/領域番号 |
14570503
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器内科学
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| 研究機関 | 埼玉医科大学 |
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研究代表者 |
名越 澄子 埼玉医科大学, 医学部, 助教授 (50306271)
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| 研究分担者 |
善本 隆之 東京医科大学, 医学部, 助教授 (80202406)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2003年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2002年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
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| キーワード | アポトーシス / IAP(inhibitor of apoptosis protein) / TNFα / Smac(second mitochondria-derived activator of caspase) / 肝細胞 / TNF / Smac(second mitochondria-derived activator of caspases) |
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| 研究概要 |
肝細胞のアポトーシスでは、ミトコンドリアが放出するチトクロームcを介したカスパーゼの活性化が重要である。この活性化したカスパーゼはIAPと結合すると不活化されるが、チトクロームcと共に放出されるSmacがIAPと結合するとIAPはカスパーゼとの結合能を失うとされている。TNFαにはアポトーシス誘導作用と抑制作用とが存在するが、後者の成立機序は不明である。当該研究者らは、平成11〜12年度基盤研究(C)(2)でTNFαをマウスに単独投与するとIAPの肝での発現が増強して肝細胞のアポトーシスは起きないが、d-galactosamineを前投与しておくと、TNFαによって増強されるIAPの発現は有意に抑制され、肝細胞のアポトーシスと広範な肝壊死が起ることを報告した。今回は、肝でのアポトーシスとサバイバルのシグナルクロストークにおけるSmacとIAPの役割を明らかにする目的で、マウス正常肝細胞株におけるIAPの動態と両者の相互作用を検討した。
1 TNFαを添加すると、3時間後からIAPに属するIAP-1、IAP-2及びXIAPの細胞内mRNA量はTNFα添加量依存的に増加した。Actinomycin D(Act D)をTNFα添加30分前に添加しておくと、TNFαのみを添加した場合に比べ、各IAPの発現はmRNA及び蛋白レベルにおいて夫々TNFα添加12及び24時間後に抑制された。また、カスパーゼ3活性はTNFαのみ添加しても変わらなかったが、Act Dを前添加するとTNFα添加6時間後より上昇した。
2 Smacをリポフェクションした細胞では、カスパーゼ3活性が対照細胞に比べ、TNFα添加後12時間目において有意に高かった。IAPのアポトーシス抑制作用をSmacが弱めた結果と推測された。
IAPの発現低下がカスパーゼ活性化を介した肝細胞アポトーシスの発生要因として一義的である可能性がある。
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