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新しい薬剤耐性分子を回避する肺癌治療薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 14570557
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 呼吸器内科学
研究機関川崎医科大学 (2004)
長崎大学 (2002-2003)

研究代表者

岡 三喜男  川崎医科大学, 医学部, 教授 (40223995)

研究分担者 早田 宏  長崎大学, 医学部, 助教授 (60244042)
研究期間 (年度) 2002 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2004年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2003年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2002年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
キーワード薬剤耐性 / 癌化学療法 / 肺癌 / 薬剤輸送蛋白 / トポイソメラーゼ阻害薬 / ヒストン脱アセチル化阻害剤 / テロメラーゼ / 乳癌耐性蛋白 / 茎剤輸送蛋白
研究概要

我々は、乳癌耐性蛋白が肺癌治療薬のトポイソメラーゼ1阻害剤の比較的特異な排出蛋白であること報告した(BBRC 280:1216,2001)。さらにこの乳癌耐性蛋白は、直接薬剤と会合して細胞外に瞬時に排出することを報告した(BBRC 288:827,2001)。
臨床的研究を推進するために肺癌臨床検体での乳癌耐性蛋白の発現と機能を検討した。その結果、非小細胞肺癌には薬剤耐性を惹起する程度の乳癌耐性蛋白が明らかに発現していた(Clin Cancer Res 9:3052,2003)。このことは、乳癌耐性蛋白を標的にした抗癌剤の開発が肺癌治療に有用であることを示した。
これらの成果を基に、乳癌耐性蛋白の基質となり難い薬剤の分子設計を試みた。強力な抗癌剤であるトポイソメラーゼ1阻害剤SN-38の各種誘導体を作成し、乳癌耐性蛋白を強発現する細胞の膜小胞輸送実験でその基質特異性を解析した。その結果、より極性の高い誘導体が耐性を克服して、有効な抗癌剤に成り得ることを明らかにした(Int J Cancer 110:921,2004)。さらに、クーママイシン系抗生物質であるノボビオシンが乳癌耐性蛋白の基質となり、臨床的にも安全な濃度で競合的に乳癌耐性蛋白の機能を阻害することを初めて明快に証明した(Int J Cancer 108:146,2004)。新規肺癌治療薬として、ヒストン脱アセチル化阻害剤FR901228がテロメラーゼ活性を阻害することを初めて明らかにし論文化した(Int J Cancer 104:238,2003)。最近、FR901228がアポトーシス関連遺伝子発現にも関与していることを報告した(Mol Cancer Ther 3:1397,2004)。2005年2月には、分子標的薬gefitinibが乳癌耐性蛋白を介した抗がん剤耐性を克服することを生化学的に証明報告した(Cancer Res 65:1541,2005)。2006年には、この克服作用が各種の肺癌細胞で観察された(Cancer Chemother Pharmacol 58:594,2006)。
今回の一連の研究では多くの新知見が得られ、全て英文論文として国際誌の中で発表した。

報告書

(4件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (54件)

すべて 2006 2005 2004 2003 2002 その他

すべて 雑誌論文 (39件) 図書 (3件) 文献書誌 (12件)

  • [雑誌論文] BCRP/ABCGII levels account for the resistance to topoisomerase I inhibitors2006

    • 著者名/発表者名
      Nagashima S, Oka M. et al.
    • 雑誌名

      Cancer Chemotherapy and Pharmacology 58

      ページ: 594-600

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Phase II study of irinotecan combined with carboplatin in previously untrea2006

    • 著者名/発表者名
      Kinoshita A, Fukuda M, Oka M, et al.
    • 雑誌名

      British Journal of Cancer 94

      ページ: 1267-1271

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] BCRP/ABCG2 levels account for the resistance to topoisomerase I inhibitors and reversal effects by gefitinib in non-small cell lung cancer.2006

    • 著者名/発表者名
      Nagashima S, Soda H, Oka M, ef al.
    • 雑誌名

      Cancer Chemother Pharmacol 58

      ページ: 594-600

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Phase II study of irinotecan combined with carboplatin in previously untreated small-cell lung cancer.2006

    • 著者名/発表者名
      Kinoshita A, Soda H, Oka M, ef al.
    • 雑誌名

      British Journal of Cancer 94

      ページ: 1267-1271

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Gefitinib (Iressa,ZD1839), an EGFR tyrosine kinase inhibitor, reverses brea2005

    • 著者名/発表者名
      Nakamura Y, Oka M. et al.
    • 雑誌名

      Cancer Research 65

      ページ: 1541-1546

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 抗がん剤とABCトランスポーター2005

    • 著者名/発表者名
      岡 三喜男, 福田 実, 早田 宏
    • 雑誌名

      癌と化学療法 32

      ページ: 585-592

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Gefitinib, and EGFR tyrosine kinase inhibitor, directly inhibits the function o2005

    • 著者名/発表者名
      Kitazaki T, Oka M. et al.
    • 雑誌名

      Lung Cancer 49

      ページ: 337-347

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Gefitinib ("Iressa", ZD1839), an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, reverses breast cancer resistance protein/ABCG2-mediated drug resistance.2005

    • 著者名/発表者名
      Nakamura Y, Oka M, Soda H, ef al.
    • 雑誌名

      Cancer Research 65

      ページ: 1541-1546

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Gefitinib, an EGFR tyrosine kinase inhibitor, directly inhibits the function of P-glycoprotein in multidrug resistant cancer cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Kitazaki T, Oka M, Soda H, ef al.
    • 雑誌名

      Lung Cancer 49

      ページ: 337-347

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Gefitinib (Iressa, ZD1839), an EGFR tyrosine kinase inhibitor, reverses breast cancer resistance protein/ABCG2-mediated drug resistance2005

    • 著者名/発表者名
      Nakamura Y, Oka M, et al.
    • 雑誌名

      Cancer Research 65

      ページ: 1541-1546

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Reversal of breast cancer resistance protein (BCRP/ACBG2)-mediated drug resistanc2004

    • 著者名/発表者名
      Shiozawa K, Oka M. et al.
    • 雑誌名

      International Journal of Cancer 108

      ページ: 146-151

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Novel camptothecin analogues that circumvent ABCG2-associated drug resistance in2004

    • 著者名/発表者名
      Yoshikawa M, Oka M. et al.
    • 雑誌名

      International Journal of Cancer 110

      ページ: 921-927

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Phase II study of irinotecan combined with carboplatin in previously untreated non-s2004

    • 著者名/発表者名
      Fukuda M, Oka M. et al.
    • 雑誌名

      Cancer Chemotherapy and Pharmacology 54

      ページ: 573-577

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The histone deacetylase inhibitor FR901228 induces caspase-dependent apop2004

    • 著者名/発表者名
      Doi S, Soda H, Oka M, et al.
    • 雑誌名

      Molecular Cancer Therapeutics 3

      ページ: 1397-1402

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Reversal of breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2)-mediated drug resistance by novobiocin, acoumermycin antibiotic.2004

    • 著者名/発表者名
      Shiozawa K, Oka M, Soda H, ef al.
    • 雑誌名

      International Journal of Cancer 108

      ページ: 146-151

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Novel camptothecin analogues that circumvent ABCG2-associated drug resistance in human tumor cells.2004

    • 著者名/発表者名
      Yoshikawa M, Oka M, ef al.
    • 雑誌名

      International Journal of Cancer 110

      ページ: 921-927

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Phase II study of irinotecan combined with carboplatin in previously untreated non-small-cell lung cancer.2004

    • 著者名/発表者名
      Fukuda M, Oka M, Soda H, ef al.
    • 雑誌名

      Cancer Chemotherapy and Pharmacology 54

      ページ: 573-577

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The histone deacetylase inhibitor FR901228 induces caspase-dependent apoptosis via the mitochondrial pathway in small cell lung cancer cells.2004

    • 著者名/発表者名
      Doi S, Soda H, Oka M, ef al.
    • 雑誌名

      Molecular Cancer Therapeutics 3

      ページ: 1397-1402

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Reversal of breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2)-mediated drug resistance by novobiocin, a coumermycin antibiotic2004

    • 著者名/発表者名
      Shiozawa K, Oka M, et al.
    • 雑誌名

      International Journal of Cancer 108

      ページ: 146-151

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Novel camptothecin analogues that circumvent ABCG2-associated drug resistance in human tumor cells2004

    • 著者名/発表者名
      Yoshikawa M, Oka M, et al.
    • 雑誌名

      International Journal of Cancer 110

      ページ: 921-927

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Phase II study of irinotecan combined with carboplatin in previously untreated non-small cell lung cancer2004

    • 著者名/発表者名
      Fukuda M, Oka M, et al.
    • 雑誌名

      Cancer Chemotherapy and Pharmacology 54

      ページ: 573-577

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] The histone deacetylase inhibitor FR901228 induces caspase-dependent apoptosis via the mitochondrial pathway in small cell lung cancer cells2004

    • 著者名/発表者名
      Doi S, Oka M, et al.
    • 雑誌名

      Molecular Cancer Therapeutics 3

      ページ: 1397-1402

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Antiproliferative effects of the histone deacetylase inhibitor FR901228 on small-cell lung cancer lines and drug-resistant sublines2003

    • 著者名/発表者名
      Tsurutani J, Soda H, Oka M, et al.
    • 雑誌名

      International Journal of Cancer 104

      ページ: 238-242

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression and functional analyses of breast cancer resistance protein in lung cance2003

    • 著者名/発表者名
      Kawabata S, Oka M, et al.
    • 雑誌名

      Clinical Cancer Research 9

      ページ: 3025-3057

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression of heat shock protein (Hsp) 70 and Hsp 40 in colorectal cance2003

    • 著者名/発表者名
      Kanazawa Y, Oka M, et al.
    • 雑誌名

      Medical Oncology 20

      ページ: 157-164

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression of heat shock protein (Hsp) 70 and Hsp 40 in gastric cancer2003

    • 著者名/発表者名
      Isomoto H, Oka M. et al.
    • 雑誌名

      Cancer Letter 198

      ページ: 219-228

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Antiproliferative effects of the histone deacetylase inhibitor FR901228 on small-cell lung cancer lines and drug-resistant sublines.2003

    • 著者名/発表者名
      Tsurutani J, Oka M, Soda H, ef al.
    • 雑誌名

      International Journal of Cancer 104

      ページ: 238-242

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression and functional analyses of breast cancer resistance protein in lung cancer.2003

    • 著者名/発表者名
      Kawabata S, Oka M, Soda H, ef al.
    • 雑誌名

      Clinical Cancer Research 9

      ページ: 3052-3057

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression of heat shock protein (Hsp) 70 and Hsp 40 in colorectal cancer.2003

    • 著者名/発表者名
      Kanazawa Y, Oka M, ef al.
    • 雑誌名

      Medical Oncology 20

      ページ: 157-164

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression of heat shock protein (Hsp) 70 and Hsp 40 in gastric cancer.2003

    • 著者名/発表者名
      Isomoto H, Oka M, ef al.
    • 雑誌名

      Cancer Letter 198

      ページ: 219-228

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Phase I study of irinotecan and cisplatin with concurrent split-course radiotherapy2002

    • 著者名/発表者名
      Oka M, Fukuda M, Soda H, et al.
    • 雑誌名

      European Journal of Cancer 38

      ページ: 1998-2004

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Phase I and pharmacokinetic study of paclitaxel and irinotecan for patients with2002

    • 著者名/発表者名
      Kasai T, Oka M, Soda H, et al.
    • 雑誌名

      European Journal of Cancer 38

      ページ: 1871-1878

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Histone deacetylase inhibitors suppress telomerase reverse transcriptase mRNA2002

    • 著者名/発表者名
      Suenaga M, Soda H, Oka M, et al.
    • 雑誌名

      International Journal of Cancer 97

      ページ: 621-625

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Mutational analysis of the beta-tublin gene in ling cancer2002

    • 著者名/発表者名
      Tsurutani J, Komiya T, Oka M. et al.
    • 雑誌名

      Lung Cancer 35

      ページ: 11-16

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 肺癌の抗癌剤耐性の分子機構2002

    • 著者名/発表者名
      岡 三喜男
    • 雑誌名

      呼吸 21

      ページ: 779-787

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Phase I study of irinotecan and cisplatin with concurrent split-course radiotherapy in limited-disease small-cell lung cancer.2002

    • 著者名/発表者名
      Oka M, Soda H, ef al.
    • 雑誌名

      European Journal of Cancer 38

      ページ: 1998-2004

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Phase I and pharmacokinetic study of paclitaxel and irinotecan for patients with advanced non-small cell lung cancer.2002

    • 著者名/発表者名
      Kasai T, Oka M, Soda H, et al.
    • 雑誌名

      European Journal of Cancer 38

      ページ: 1871-1878

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Histone deacetylase inhibitors suppress telomerase reverse transcriptase mRNA expression in prostate cancer cells.2002

    • 著者名/発表者名
      Suenaga M, Soda H, Oka M, ef al.
    • 雑誌名

      International Journal of Cancer 97

      ページ: 621-625

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Mutational analysis of the beta-tubulin gene in lung cancer.2002

    • 著者名/発表者名
      Tsurutani J, Oka M, et al.
    • 雑誌名

      Lung Cancer 35

      ページ: 11-16

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [図書] 癌化学療法Update(西條長宏, 鶴尾隆、編集)2005

    • 著者名/発表者名
      岡 三喜男, 福田 実, 早田 宏
    • 総ページ数
      524
    • 出版者
      中外医学社
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [図書] EBM呼吸器疾患の治療 2006-2007(永井厚志, 吉澤靖之、編)2005

    • 著者名/発表者名
      福田 実, 早田 宏, 岡 三喜男
    • 総ページ数
      574
    • 出版者
      中外医学社
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [図書] プラクテイカル内科シリーズ 肺癌 改訂第2版(福岡正博, 西條長宏、編集)2003

    • 著者名/発表者名
      岡 三喜男(分担執筆)
    • 総ページ数
      273
    • 出版者
      南江堂
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawabata S, Oka M, et al.: "Expression and functional analyses of breast cancer resistance protein in lung cancer"Clinical Cancer Research. 9. 3025-3057 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Shiozawa K, Oka M, et al.: "Reversal of breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2)-mediated drug resistance by novobiocin. a coumermycin antibiotic"International Journal of Cancer. 108. 146-151 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshikawa M, Oka M, et al.: "Novel camptothecin analogues that circumvent ABCG2-associated drug resistance in human tumor cells"International Journal of Cancer. 印刷中. (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Fukuda M, Oka M, et al.: "Phase II study of irinotecan combined with carboplatin in previously untreated non-small cell lung cancer"Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 印刷中. (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kanazawa Y, Oka M, et al.: "Expression of heat shock protein (Hsp) 70 and Hsp 40 in colorectal cancer"Medical Oncology. 20. 157-164 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Isomoto H, Oka M, et al.: "Expression of heat shock protein (Hsp) 70 and Hsp 40 in gastric cancer"Cancer Letter. 198. 219-228 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Oka M, Fukuda M, Soda H, et al.: "Phase I study of irinotecan and cisplatin with concurrent split-course radiotherapy in limited-disease small-cell lung cancer"European Journal of Cancer. 38. 1998-2004 (2002)

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  • [文献書誌] Kasai T, Oka M, Soda H, et al.: "Phase I and pharmacokinetic study of paclitaxel and irinotecan for patients with advanced non-small cell lung cancer"European Journal of Cancer. 38. 1871-1878 (2002)

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  • [文献書誌] Suenaga M, Soda H, Oka M, et al.: "Histone deacetylase inhibitors suppress telomerase reverse transcriptase mRNA expression in prostate cancer"International Journal of Cancer. 97. 621-625 (2002)

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  • [文献書誌] Tsurutani J, Komiya T, Oka M, et al.: "Mutational analysis of the beta-tublin gene in lung cancer"Lung Cancer. 35. 11-16 (2002)

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  • [文献書誌] Tsurutani J, Soda H, Oka M, et al.: "Antiproliferative effects of the histone deacetylase inhibitor FR901228 on small-cell lung cancer cell lines and drug-resistant sublines"International Journal of Cancer. (印刷中). (2003)

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  • [文献書誌] 岡 三喜男: "肺癌の抗癌剤耐性の分子機構"呼吸. 21. 779-787 (2002)

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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