| 研究課題/領域番号 |
14570591
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
神経内科学
|
|---|
| 研究機関 | 京都大学 |
|---|
研究代表者 |
澤田 秀幸 京都大学, 医学研究科, 助手 (30335260)
|
|---|
| 研究分担者 |
下濱 俊 京都大学, 医学研究科, 助教授 (60235687)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2002 – 2003
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,000千円 (直接経費: 4,000千円)
2003年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2002年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
|
|---|
| キーワード | パーキンソン病 / α-シヌクレイン / MPP^+ / ロテノン / プロテアソーム / Lewy小体 / ドーパミン / ミトコンドリア / ニューロン死 / ドーパミンニューロン / MPTP / MPP+ |
|---|
| 研究概要 |
神経変性疾患では、選択的細胞死と不溶性タンパクの細胞内蓄積の2点が病理学的特徴であるが、両者の関係は不明である。パーキンソン病では、ドーパミンニューロン死とLewy小体の出現が見られるが、両者の関係をプロテアソーム活性との関連に重点をおいて検討した。ミトコンドリア複合体I阻害薬として、1-methy-4-phenylpydinium ion(MPP^+)およびrotenoneを用いてプロテアソーム活性を測定した。いずれも低用量でプロテアソーム活性が増大した。ドーパミンニューロン死とプロテアソーム活性の関係を検討したところ、プロテアソーム活性が上昇する条件ではドーパミンニューロン死が促進され、活性が抑制された条件ではドーパミンニューロン死が抑制され、ミトコンドリア複合体Iの活性低下が神経細胞死を引き起こす機序の1つがプロテアソーム活性の増大であることが示された。プロテアソーム活性を抑制した条件ではドーパミンニューロン内にユビキチン陽性、αシヌクレイン陽性封入体が形成され、この点からは、封入体形成とドーパミンニューロン死はプロテアソーム活性の点からは対極的な現象である可能性が示された。一方、ドーパミン合成の律速酵素であるチロシン水酸化酵素を阻害するα-methyl tyrosineを用いて細胞内ドーパミン含有量を減らした条件ではrotenone誘発ドーパミンニューロン死が阻害されることが示された。さらに、ミトコンドリア複合体I阻害によるプロテアソーム活性の増大にはドーパミンニューロン含有ドーパミンが関与していることが推定された。
|
