圧負荷心肥大モデルにおけるリモデリングとアンジオテンシンII受容体サブタイプの意義

• 研究課題/領域番号: 14570669
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 岩井 將 (岩井 将) 愛媛大学, 医学部, 助教授 (00184854)
• 研究分担者: 堀内 正嗣 愛媛大学, 医学部, 教授 (40150338)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円); 2004年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2003年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2002年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
• キーワード: アンジオテンシン / 受容体 / 心肥大 / 冠動脈 / AT1受容体ブロッカー / 線維化 / シグナル伝達因子 / ホスファターゼ / アポトーシス / Aortic banding / アンジオテンシンII受容体 / AT2受容体欠損マウス / Aortic Banding / 心筋細胞

研究概要

AT2受容体遺伝子欠損マウスを用いてAortic Bandingによる圧負荷心不全モデルを作成し、心筋及び冠動脈の変化を調べると心重量増加、心筋細胞肥大などは野生型マウスと差がなかったが、冠動脈肥厚、冠動脈周囲線維化など冠動脈とその周辺組織における変化はAT2受容体遺伝子欠損マウスで有意に増加していた。また、冠状動脈と周辺組織のアポトーシス誘導は逆に減弱していた。AT1受容体ブロッカーの投与はこれらの変化を抑制するが、冠動脈の変化に対する抑制効果はAT2受容体遺伝子欠損マウスにおいて減弱していた。野生型マウス心組織の免疫染色による検討ではAT2受容体が心筋細胞より冠動脈平滑筋に発現していることから、これらの結果はアンジオテンシンIIによるAT2受容体刺激が心肥大に伴う冠動脈平滑筋の増殖および周囲線維化に対し、AT1受容体刺激と拮抗する形で抑制的に作用することを示唆している。そこで培養線維芽細胞にアンジオテンシンIIを作用させるとコラーゲン合成が増加するが、これはAT1受容体ブロッカーにより抑制されAT2受容体ブロッカーによりさらに増強する。したがって、線維合成においてもAT1とAT2両受容体が拮抗的な調節作用を有することが判明した。さらに、チロシンホスファターゼの一種であるSHP-1の不活性変異遺伝子を導入しておくとAT2受容体刺激による作用が抑制されることが示され、シグナル伝達因子としてSHP-1が重要であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Nicotine enhances angiotensinII-induced mitogenic response in vascular smooth muscle cells and fibroblasts. (2004)
  • 著者名/発表者名: Li, J-M., Cui, T-X., Shiuchi, T., Liu, H-W., Min, L-J., Okumura, M., et al.
  • 雑誌名: Arterio Thromb and Vasc Biol 24 ページ: 80-84
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Calcium channel blocker, azelnidipine, enhances vascular protective effects of AT1 receptor blocker, olmesartan. (2004)
  • 著者名/発表者名: Jinno, T., Iwai, M., Li, Z., Li, J-M., Liu, H-W., Cui, T-X., et al.
  • 雑誌名: Hypertension 43 ページ: 263-269
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of IκB and MCP-1 by angiotensin type2 receptor-activated SHP-1 in fetal vascular smooth muscle cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wu, L., Iwai, M., Li, Z., Shiuchi, T., Min, L-J., Cui, T-X., et al.
  • 雑誌名: Mol Endocrinol 18 ページ: 666-678
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Possible inhibition of focal cerebral ischemia by angiotensinII type 2 receptor stimulation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Iwai, M., Liu, H-W., Chen, R., Ide, A., Okamoto, S., Hata, R., et al.
  • 雑誌名: Circulation 110 ページ: 843-848
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Roles of AT1 and AT2 receptors in pregnancy-associated blood pressure change. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeda-Matsubara, Y., Iwai, M., Cui, T-X., Shiuchi, T., Liu, H-X., et al.
  • 雑誌名: Am J Hypertension 17 ページ: 684-689
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Fluvastatin enhances the inhibitory effects of a selective AT1 receptor blocker, valsartan, on atherosclerosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Li, Z., Iwai, M., Wu, L., Liu, H-W., Chen, R., Jinno, T., Suzuki, J., et al.
  • 雑誌名: Hypertension 44 ページ: 758-763
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of collagen synthesis in mouse skin fibroblasts by distinct angiotensin II receptor subtypes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Min, L-J., Cui, T-X., Yahata, Y., Yamasaki, K., Shiuchi, T., et al.
  • 雑誌名: Endocrinology 145 ページ: 253-260
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Nicotine enhances angiotensinII-induced mitogenic response in vascular smooth muscle cells and fibroblasts. (2004)
  • 著者名/発表者名: Li, J-M., Cui, T-X., Shiuchi, T., Liu, H-W., Min, L-J., Okumura, M., Jinno, T., Wu, L., Iwai, M., Horiuchi, M.
  • 雑誌名: Arterio Thromb and Vasc Biol 24 ページ: 80-84
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Calcium channel blocker, azelnidipine, enhances vascular protective effects of AT1 receptor blocker, olmesartan. (2004)
  • 著者名/発表者名: Jinno, T., Iwai, M., Li, Z., Li, J-M., Liu, H-W., Cui, T-X., Rakugi, H., Ogihara, T., Horiuchi, M.
  • 雑誌名: Hypertension 43 ページ: 263-269
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of IkB and MCP-1 by angiotensin type 2 receptor-activated SHP-1 in fetal vascular smooth muscle cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wu, L., Iwai, M., Li, Z., Shiuchi, T., Min, L-J., Cui, T-X., Li, J-M., Okumura, M., Nahmias, C., Horiuchi, M.
  • 雑誌名: Mol Endocrinol 18 ページ: 666-678
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Possible inhibition of focal cerebral ischemia by angiotensinII type 2 receptor stimulation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Iwai, M., Liu, H-W., Chen, R., Ide, A., Okamoto, S., Hata, R., Sakanaka, M., Shiuchi, T., Horiuchi, M.
  • 雑誌名: Circulation 110 ページ: 843-848
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Roles of AT1 and AT2 receptors in pregnancy-associated blood pressure change. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeda-Matsubara, Y., Iwai, M., Cui, T-X., Shiuchi, T., Liu, H-W., Okumura, M., Ito, M., Horiuchi, M.
  • 雑誌名: Am J Hypertension 17 ページ: 684-689
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Fluvastatin enhances the inhibitory effects of a selective AT1 receptor blocker, valsartan, on atherosclerosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Li, Z., Iwai, M., Wu, L., Liu, H-W., Chen, R., Jinno, T., Suzuki, J., Tsuda, M., Gao, X-Y., Okumura, M., Cui, T-X., Horiuchi, M.
  • 雑誌名: Hypertension 44 ページ: 758-763
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of collagen synthesis in mouse skin fibroblasts by distinct angiotensin II receptor subtypes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Min, L-J., Cui, T-X., Yahata, Y., Yamasaki, K., Shiuchi, T., Liu, H-W., Chen, R., Li, J-M., Okumura, M., Jinno, T., Wu, L., Iwai, M., Nahmias, C., Hashimoto, H., Horiuchi, M.
  • 雑誌名: Endocrinology 145 ページ: 253-260
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Nicotine enhances angiotensinII-induced mitogenic response in vascular smooth muscle cells and fibroblasts. (2004)
  • 著者名/発表者名: Li, J-M., Cui, T-X., Shiuchi, T., Liu, H-W., Min, L-J., Okumura, M., et al.
  • 雑誌名: Arterio Thromb and Vase Biol 24 ページ: 80-84
• [雑誌論文] Roles of AT1 and AT2 receptors in pregnancy-associated blood pressure change. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeda-Matsubara, Y., Iwai, M., Cui, T-X., Shiuchi, T., Liu, H-W., et al.
  • 雑誌名: Am J Hypertension 17 ページ: 684-689
• [雑誌論文] Calcium channel blocker, azelnidipine, enhances vascular protective effects of ATl receptor blocker, olmesartan. (2004)
  • 著者名/発表者名: Jinno, T., Iwai, M., Li, Z., Li, J-M., Liu, H-W., Cui, T-X., Rakugi, H., et al.
  • 雑誌名: Hypertension 43 ページ: 263-269
• [雑誌論文] Inhibition of experimental intimal thickening in mice lacking a novel G-protein-coupled receptor. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tsukada, S., Iwai, M., Nishiu, J., Itoh, M., Tomoike, H., et al.
  • 雑誌名: Circulation 107 ページ: 313-319
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of AT2 receptor in the brain in regulation of blood pressure and water intake. (2003)
  • 著者名/発表者名: Li, Z., Iwai, M., Wu, L., Shiuchi, T., Jinno, T., Cui, T-X., et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 284
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Fluvastatin enhances the inhibitory effects of a selective AT1 receptor blocker valsartan on vascular neointimal formation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi, M., Cui, T-X., Li, Z., Li, J-M., Nakagami, H., Iwai, M., et al.
  • 雑誌名: Circulation 107 ページ: 106-112
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cardioprotective role of AT2 receptor in post-infarction left ventricular remodeling. (2003)
  • 著者名/発表者名: Oishi, Y., Ozono, R., Yano, Y., Teranishi, Y., Akishita, M., et al.
  • 雑誌名: Hypertension 41 ページ: 814-818
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Angiotensin II type 2 receptor deficiency exacerbates heart failure and reduces survival following acute myocardial infarction in mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Adachi, Y., Saito, Y., Kishimoto, I., Harada, M., Kuwahara, K., et al.
  • 雑誌名: Circulation 107 ページ: 2406-2408
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Important role of nitric oxide in the effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor imidapril on vascular injury. (2003)
  • 著者名/発表者名: Chen, R., Iwai, M., Wu, L., Suzuki, J., Min, L-J., Shiuchi, T., Sugaya, T., et al.
  • 雑誌名: Hypertension 42 ページ: 542-547
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of endothelial angiotensinII receptor mRNA in pregnancy-induced hypertension. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takeda-Matsubara, Y., Matsubara, K., Ochi, H., Ito, M., Iwai, M., et al.
  • 雑誌名: Am J Hypertension 16 ページ: 993-999
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of experimental intimal thickening in mice lacking a novel G-protein-coupled receptor. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tsukada, S., Iwai, M., Nishiu, J., Itoh, M., Tomoike, H., Horiuchi, M., Nakamura, Y., Tanaka, T
  • 雑誌名: Circulation 107 ページ: 313-319
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of AT2 receptor in the brain in regulation of blood pressure and water intake. (2003)
  • 著者名/発表者名: Li, Z., Iwai, M., Wu, L., Shiuchi, T., Jinno, T., Cui, T -X., Horiuchi, M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 284
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Fluvastatin enhances the inhibitory effects of a selective AT1 receptor blocker valsartan on vascular neointimal formation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi, M., Cui, T -X., Li, Z., Li, J-M., Nakagami, H., Iwai, M.
  • 雑誌名: Circulation 107 ページ: 106-112
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cardioprotective role of AT2 receptor in post-infarction left ventricular remodeling. (2003)
  • 著者名/発表者名: Oishi, Y., Ozono, R., Yano, Y., Teranishi, Y., Akishita, M., Horiuchi, M., Oshima, T., Kambe, M.
  • 雑誌名: Hypertension 41 ページ: 814-818
  • NAID: 110002709780
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Angiotensin II type 2 receptor deficiency exacerbates heart failure and reduces survival following acute myocardial infarction in mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Adachi, Y., Saito, Y., Kishimoto, I., Harada, M., Kuwahara, K., Takahashi, N., Kawakami, R., Nakanishi, M., Nakagawa, Y., Tanimoto, K., Saitoh, Y., Yasuno, S., Usami, S., Iwai, M., Horiuchi, M., Nakao, K.
  • 雑誌名: Circulation 107 ページ: 2406-2408
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Important role of nitric oxide in the effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor imidapril on vascular injury. (2003)
  • 著者名/発表者名: Chen, R., Iwai, M., Wu, L., Suzuki, J., Min, L-J., Shiuchi, T., Sugaya, T., Liu, H-W., Cui, T-X., Horiuchi, M.
  • 雑誌名: Hypertension 42 ページ: 542-547
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of endothelial angiotensinII receptor mRNA in pregnancy-induced hypertension. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takeda-Matsubara, Y., Matsubara, K., Ochi, H., Ito, M., Iwai, M., Horiuchi, M.
  • 雑誌名: Am J Hypertension 16 ページ: 993-999
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effect of angiotensinII type 1 receptor blockade on cardiac remodeling in angiotensinII type 2 receptor null mice. (2002)
  • 著者名/発表者名: Wu, L., Iwai, M., Nakagami, H., Chen, R., Suzuki, J., Akishita, M., et al.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 22 ページ: 49-54
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Tumor necrosis of factor-a inhibits growth factor-mediated cell proliferation through SHP-1 activation in endothelia cells. (2002)
  • 著者名/発表者名: Nakagami, H., Cui, T-X., Iwai, M., Shiuchi, T., Takeda-Matsubara, Y., et al.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 22 ページ: 238-242
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] AT2 receptor activation inhibits insulin-induced phosphoinositide 3-kinase and Akt, and induces apoptosis in PC12W cells. (2002)
  • 著者名/発表者名: Cui, T-X., Nakagami, H., Nahmias, C., Shiuchi, T., Takeda-Matsubara, Y., et al.
  • 雑誌名: Mol Endocrinol 16 ページ: 2113-2123
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of angiotensinII-regulated apoptosis via distinct AT1 and AT2 receptors in neointimal formation. (2002)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, J., Iwai, M., Nakagami, H., Wu, L., Chen, R., Sugaya, T., et al.
  • 雑誌名: Circulation 106 ページ: 847-853
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effect of estrogen and AT1 receptor blocker on neointima formation. (2002)
  • 著者名/発表者名: Liu, H-W., Iwai, M., Takeda-Matsubara, Y., Wu, L., Li, J-M., et al.
  • 雑誌名: Hypertension 40 ページ: 451-457
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effect of angiotensinII type 1 receptor blockade on cardiac remodeling in angiotensin II type 2 receptor null mice. (2002)
  • 著者名/発表者名: Wu, L., Iwai, M., Nakagami, H., Chen, R., Suzuki, J., Akishita, M., Gasparo, M., Horiuchi, M.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 22 ページ: 49-54
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor-a inhibits growth factor-mediated cell proliferation through SHP-1 activation in endothelia cells. (2002)
  • 著者名/発表者名: Nakagami, H., Cui, T-X., Iwai, M., Shiuchi, T., Takeda-Matsubara, Y., Wu, L., Horiuchi, M.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 22 ページ: 238-242
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] AT2 receptor activation inhibits insulin-induced phosphoinositide 3-kinase and Akt, and induces apoptosis in PC12W cells. (2002)
  • 著者名/発表者名: Cui, T-X., Nakagami, H., Nahmias, C., Shiuchi, T., Takeda-Matsubara, Y., Li, J-M., Wu, L., Iwai, M., Horiuchi, M.
  • 雑誌名: Mol Endocrinol 16 ページ: 2113-2123
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of angiotensinII-regulated aptosis via distinct AT1 and AT2 receptors in neointimal formation. (2002)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, J., Iwai, M., Nakagami, H., Wu, L., Chen, R., Sugaya, T., Hamada M., Hiwada, K., Horiuchi, M.
  • 雑誌名: Circulation 106 ページ: 847-853
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effect of estrogen and AT1 receptor blocker on neointimal formation. (2002)
  • 著者名/発表者名: Liu, H-W., Iwai, M., Takeda-Matsubara, Y., Wu, L., Li, J-M., Okumura, M., Cui, T-X., Horiuchi, M.
  • 雑誌名: Hypertension 40 ページ: 451-457
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tsukada, S., Iwai, M., Nishiu, J., Itoh, M., Tomoike, H., Horiuchi, M., et al.: "Inhibition of experimental intimal thickening in mice lacking a novel G-protein-coupled receptor."Circulation. 107. 313-319 (2003)
• [文献書誌] Li, Z., Iwai, M., Wu, L., Shiuchi, T., Jinno, T., Cui, T-X., Horiuchi, M., et al.: "Role of AT2 receptor in the brain in regulation of blood pressure and water intake."Am J Physiol. 284. 116-121 (2003)
• [文献書誌] Horiuchi, M., Cui, T-X., Li, Z., Li, J-M., Nakagami, H., Iwai, M., et al.: "Fluvastatin enhances the inhibitory effects of a selective AT1 receptor blocker valsartan on vascular neointimal formation."Circulation. 107. 106-112 (2003)
• [文献書誌] Adachi, Y., Saito, Y., Kishimoto, I., Harada, M., Iwai, M., et al.: "Angiotensin II type2 receptor deficiency exacerbates heart failure and reduces survival following acute myocardial infarction in mice."Circulation. 107. 2406-2408 (2003)
• [文献書誌] Chen, R., Iwai, M., Wu, L., Suzuki, J., Min, L-J., Horiuchi, M., et al.: "Important role of nitric oxide in the effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor imidapril on vascular injury."Hypertension. 42. 542-547 (2003)
• [文献書誌] Takeda-Matsubara, Y., Matsubara, K., Ochi, H., Ito, M., Iwai, M., et al.: "Expression of endothelial angiotensinII receptor mRNA in pregnancy-induced hypertension."Am J Hypertension. 16. 993-999 (2003)
• [文献書誌] Min, L-J., Cui, T-X., Yahata, Y., Yamasaki, K., Iwai, M., et al.: "Regulation of collagen synthesis in mouse skin fibroblasts by distinct angiotensin II receptor subtypes."Endocrinology. 145. 253-260 (2004)
• [文献書誌] Li, J-M., Cui, T-X., Shiuchi, T., Liu, H-W., Min, L-J., Iwai, M., et al.: "Nicotine enhances angiotensinII-induced mitogenic response in vascular smooth muscle cells and fibroblasts."Arterio Thromb Vasc Biol. 24. 80-84 (2004)
• [文献書誌] Jinno, T., Iwai, M., Li, Z., Li, J-M., Liu, H-W., Horiuchi, M., et al.: "Calcium channel blocker, azelnidipine, enhances vascular protective effects of AT1 receptor blocker, olmesartan."Hypertension. 43. 263-269 (2004)
• [文献書誌] Wu, L., Iwai, M., Li, Z., Shiuchi, T., Min, L-J., Cui, T-X., Horiuchi, M., et al.: "Regulation of IkB and MCP-1by angiotensin type2 receptor-activated SHP-1 in fetal vascular smooth muscle cells."Mol Endocrinology. (in press). (2004)
• [文献書誌] Lan Wu, Masaru Iwai, Hironori Nakagami, Rui Chen, Jun Suzuki, Masahiro Akishita, Marc de Gasparo, Masatsugu Horiuchi: "Effect of AT1 receptor blockade on cardiac remodeling in AT2 receptor null mice."Arteriosclero Thromb Vascular Biol. 22. 49-54 (2002)
• [文献書誌] Jun Suzuki, Masaru Iwai, Hironori Nakagami, Lan Wu, Rui Chen, Takashi Sugawara, Maremori Hamada, Kunio Hiwada, Masatsugu Horiuchi: "Role of angiotensin IL-regulated apoptosis through distinct AT1 and AT2 receptors in neointimal formation."Circulation. 106. 847-853 (2002)