| 研究課題/領域番号 |
14570677
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
循環器内科学
|
|---|
| 研究機関 | 長崎大学 |
|---|
研究代表者 |
矢野 捷介 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (50039864)
|
|---|
| 研究分担者 |
瀬戸 信二 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (00136657)
河野 浩章 長崎大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (30325659)
芦澤 直人 長崎大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (10301368)
山下 俊一 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (30200679)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2002 – 2003
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
|
| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2003年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2002年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
|
|---|
| キーワード | 成長ホルモン / 心肥大 / 心線維化 / 拡張機能不全 / TGF-β / MAPK / Smad / シグナル伝達 / ホルモン / 細胞外マトリツクス / 成量因子 |
|---|
| 研究概要 |
拡張型心筋症に対する成長ホルモン(GH)療法により、左室収縮機能不全が改善したという成績や、心筋梗塞モデルラットに対するGH療法にて左室機能を保持したという成規が報告され、GH治療の有用性が期待されている。しかし、GHが有用でないという報告もあり、GHの心機能に対する作用は一定の見解が得られていない。また、心機能保持に対する作用がGHによる直接作用か、あるいはIGF-1を介した間接作用かについても不明である。われわれは、GH投与の心臓に対する慢性効果についてin vivo studyを行い、次にGHが抗線維化作用を有するかどうかを、線維化の指標であるTGF-βシグナルに着目してin vitro studyを行った。
まずin vivoにおいて、4週令雌性wistar-Furth ratを以下の3群に分けた。(1)mGH3細胞を皮下移植したGH産生腫瘍ラット群(GH群)(2)浸透圧ポンプを用いたsubpressor doseのAngiotensin II持続性入ラット群(Ang II群)(3)正常ラット群(C群)。体重あたりの心重量はGH群で増加しており、心エコー上、GH群ではC群と比較し、有意な求心性左室肥大を認めたが、室拡張能、収縮能は保たれていた。摘出心臓のアザン・マロリー染色にてAng II群で間質線維化の発現増強を認めたがGH群は軽度であった。またGH群においてPAI-1,fibronectin等の細胞外マトリックス(ECM)蛋白の発現増強はなく、TGF-βの発現のみ増強していた。次にin vitroにおいて心線維芽細胞に対し、GH、ICF-1、TCP-βを単独、あるいは併用添加した。ICF-1はTGF-βとの併用により、ECM蛋白の産生、およびTGF-βシグナル伝達の転写活性レベルにおけるMARK系の指標である3TPルシフェラーゼ活性の上昇を認め、逆にGHとTGF-βとの併用ではそれらの発現および活性を抑制していた。TGF-βはSmad系よりもMARK系で強く制御されており、p38MAPKのリン酸化レベルでも、GH, TGF-β併用にて有意に抑制されていた。
以上の結果より、GHは心臓において、p38MAPKの脱リン酸化を介したTGF-βシグナル伝達をdownregulateすることにより、抗線維化作用をもたらしていることが示唆された。
|
