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高血圧性心疾患における脈管作動物質と細胞内情報伝達系の役割の解明

研究課題

研究課題/領域番号 14570691
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 循環器内科学
研究機関獨協医科大学

研究代表者

松岡 博昭  獨協医科大学, 医学部, 教授 (20111544)

研究分担者 錦見 俊雄  獨協医科大学, 医学部, 助教授 (80291946)
石光 俊彦  獨協医科大学, 医学部, 助教授 (80232346)
小林 直彦  獨協医科大学, 医学部, 講師 (90254945)
研究期間 (年度) 2002 – 2003
研究課題ステータス 完了 (2003年度)
配分額 *注記
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2003年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2002年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
キーワードDOCAラット / Dah1食塩感受性ラット / リモデリング / Rho-kinase / セリプロロール / Y-27632 / アミノグアニジン / AII依存性高血圧ラット / DOCA食塩高血圧ラット / 心筋リモデリング / カンデサルタン / ワートマニン / 高血圧性心肥大 / 高血圧性心不全 / Dahl食塩感受性ラット
研究概要

高血圧性心疾患の病態解明のため、高血圧性リモデリング心筋と不全心筋において組織学的所見と種々の細胞内情報伝達系因子を各種高血圧モデル動物を用いて調べた。また、降圧薬やRho-kinase阻害薬、あるいはiNOS阻害薬のこれらに及ぼす影響についても検討した。
1.DOCAラットやアンジオテンシンIIを注入した高血圧ラット心筋ではリモデリングがみられ、心筋においてエンドセリン系の亢進、酸化ストレスによるNF-κβを介した接着因子VCAM-1の発現の亢進、MAP-kinaseからc-fosを介したTGF-β_1の発現の亢進ならびにeNOSの発現低下とAktの活性低下が認められた。β遮断薬のセリプロロールは高血圧性障害により心筋内で亢進あるいは抑制された情報伝達系諸因子を正常化に向かわせ、リモデリングも改善した。セリプロロールの改善作用はPI3K阻害薬のワートマニンで阻害されたことよりPI3K-Akt経路を介したものと考えられる。また、PAI-1発現の増強およびRhoAとRho-kinase発現の亢進とphospho-p44/p42ERK活性とphospho-p70S6 kinase活性の亢進も認められた。PAI-1発現にはRho-kinase経路とERK経路が独立して関与し、これら経路をRho-kinase阻害薬(Y-27632)、あるいはARB(カンデサルタン)で阻害するとリモデリングは同程度に改善された。
2.心不全を呈するに至ったDah1食塩感受性ラット心筋ではiNOSの発現増強とERK活性の亢進、およびRhoA蛋白とRho-kinase遺伝子発現と軽鎖リン酸化が亢進している。これらラットにiNOS阻害薬のアミノグアニジンを投与すると心筋組織障害の改善と共にiNOS発現の抑制とERK活性が抑制された。また、Y-27632を投与すると心筋組織障害とRho-Rho-kinase系や軽鎖リン酸化の亢進が抑制された。一方、Y-27632はERK活性やp70S6 kinaseリン酸化には影響を与えず、心不全においてはRho-Rho-kinase系とERK-p70S6 kinase系がそれぞれ別個に亢進し、それぞれの系の抑制が心不全の改善に関与していることが示された。以上の様な所見は心不全の治療に新しい一石を投じるものと思われる。

報告書

(3件)
  • 2003 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (16件)

  • [文献書誌] Kobayashi N: "Celiprolol activates eNOS through the PI3K-Akt pathway and inhibits VCAM-1 Via NF-κB induced by oxidative stress."Hypertension. 42. 1004-1013 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsubokou Y: "Celiprolol inhibits mitogen-activated protein kinase and endothelin-1 and transforming growth factor-β1 gene in rats."Eur J Pharmacol. 457. 85-93 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kobayashi N: "Aminoguanidine inhibits mitogen-activated protein kinase and improves cardiac performance and cardiovascular remodeling in failing hearts of salt-sensitive hypertensive rats."J Hypertens. 20. 2475-2485 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kobayashi N: "Critical role of Rho-kinase pathway for cardiac performance and remodeling in failing rat hearts."Cardiovasc Res. 55. 757-767 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kobayashi N: "Involvement of Rho-kinase pathway for angiotensin II-induced plasminogen activator inhibitor-1 gene expression and cardiovascular remodeling in hypertensive rats."J Pharmacol Exp Ther. 301. 459-466 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kobayashi N, Mita S, Yoshida K, Honda T, Kobayashi T, Hara K, Nakano S, Tsubokou Y, Matsuoka H: "Celiprolol activates eNOS through the PI3K-Akt pathway and inhibits VCAM-1 Via NF-κβ induced by oxidative stress."Hypertension. 42. 1004-1013 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsubokou Y, Kobayashi N, Mita S, Yoshida K, Matsuoka H: "Celiprolol inhibits mitogen-activated protein kinase and endothelin-1 and transforming growth factor-β1 gene in rats."Eur J Pharmacol. 457. 85-93 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kobayashi N, Horinaka S, Mita S, Yoshida K, Honda T, Kobayashi T, Hara K, Nishikimi T, Matsuoka H: "Aminoguanidine inhibits mitogen-activated protein kinase and improves cardiac performance and cardiovascular remodeling in failing hearts of salt-sensitive hypertensive rats."J Hypertens. 20. 2475-2485 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kobayashi N, Horinaka S, Mita S, Nakano S, Honda T, Yoshida K, Kobayashi T, Matsuoka H: "Critical role of Rho-kinase pathway for cardiac performance and remodeling in failing rat hearts."Cardiovasc Res. 55. 757-767 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kobayashi N, Nakano S, Mita S, Kobayashi T, Honda T, Tsubokou N, Matsuoka H: "Involvement of Rho-kinase pathway for angiotensin II-induced plasminogen activator inhibitor-1 gene expression and cardiovascular remodeling in hypertensive rats."J Pharmacol Exp Ther. 301. 459-466 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kobayashi N: "Celiprolol activates eNOS through the PI3K-Akt pathway and inhibits VCAM-1 Via NF-κB induced by oxidative stress."Hypertension. 42・5. 1004-1013 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Tsubokou Y: "Celiprolol inhibits mitogen-activated protein kinase and endothelin-1 and transforming growth factor-β_1 gene in rats."Eur J Pharmacol. 457・2-3. 85-93 (2002)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kobayashi N: "Involvement of Rho-kinase pathway for angiotensin II-induced plasminogen activator inhibitor-1 gene expression and cardiovascular remodeling in hypertensive rats."J Pharmacol Exp Ther. 301・2. 459-466 (2002)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kobayashi N: "Aminoguanidine inhibits mitogen-activated protein kinase and improves cardiac performance and cardiovascular remodeling in failing hearts of salt-sensitive hypertensive rats"Journal of Hypertension. 20・12. 2475-2485 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kobayashi N: "Critical role of Rho-kinase pathway for cardiac performance and remodeling in failing rat hearts"Cardiovascular Research. 55・4. 757-767 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Tsubokou Y: "Celiprolol inhibits mitogen-activated protein kinase and endothelin-1 and transforming growth factor-beta(1) gene in rats"European Journal of Pharmacology. 457・2-3. 85-93 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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