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先天性副腎過形成症に対する遺伝子治療ならびに視床下部―下垂体への効果の検討

研究課題

研究課題/領域番号 14570711
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 小児科学
研究機関北海道大学

研究代表者

田島 敏広  北海道大学, 大学院・医学研究科, 助手 (50333597)

研究分担者 岡田 尚史  自治医科大学, 医学部, 助手 (00326828)
有賀 正  北海道大学, 大学院・医学研究科, 寄附講座教員 (60322806)
研究期間 (年度) 2002 – 2003
研究課題ステータス 完了 (2003年度)
配分額 *注記
2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
2003年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2002年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
キーワード先天性副腎過形成 / 遺伝子治療 / アデノウイルスベクター / 視床下部 / 下垂体 / 21水酸化酵素 / ACTH
研究概要

(1)21-水酸化酵素欠損症の死亡例の調査
新生児マススクリーニングで発見されたにもかかわらず,その後死亡した本症について調査を行い10例の死亡が認められ,急性副腎不全が関連していた。
(2)21-水酸化酵素遺伝子のアデノウィルスベクターによる導入
アデノウィルスベクターにヒトCYP21遺伝子をクローニングした。これを生後8週齢の欠損マウスの副腎に導入し,血漿コルチマステロンを測定した。その結果,遺伝子導入後徐々に上昇し,導入後7-21日まで正常レベルを維持した。その上昇は遺伝子導入後50-60日後まで認められたが,その後は低下した。次に遺伝子導入後の副腎の組織学的変化について観察した。欠損マウスでは副腎皮質,髄質の形態異常が存在するが,遺伝子導入後はこれらの所見の改善が見られた。
(3)視床下部-下垂体-副腎のフィードバックが正常化しているかを検討した。遺伝子導入後,コルチコステロンは上昇したが,その前駆物質であるプロゲステロンの低下は認めず,欠損マウスと同程度,下垂体のPOMCのmRNAの発現も欠損マウスと変化がなかった。このことは導入後の血漿コルチコステロンの上昇が十分ではなかった,あるいは胎生期からの活性化が,血漿コルチコステロンの上昇によっても抑制できないことによるかもしれない。
(4)21-水酸化酵素欠損症と17-水酸化酵素複合欠損症の病因解明
21-水酸化酵素欠損症と17-水酸化酵素複合欠損症の存在が示唆されていたが,その病因は不明であった。今回これらの酵素の複合欠損を示した患者で,これらの二つの酵素に共通の電子伝達に必要なMicrosomal-P450 oxidoreductase(POR)遺伝子を解析し,異常を同定,発現実験でこの変異がPORの機能を低下させることを証明した。PORの異常によってヒトの疾患がおこることを世界で初めて示した。

報告書

(3件)
  • 2003 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (12件)

  • [文献書誌] 小川 英伸: "新生児マススクリーニング実施後に見られた先天性副腎過形成症死亡例の調査"日本小児科学会雑誌. 107. 1003-1006 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ogawa Eishin: "Mortality in patients with congenital 21-hydroxylase deficiency diagnosed after the induction of a newborn screening in Japan"clinical Pediatric Endocrinology. 12. 19-23 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fujieda Kenji: "Molecular pathogenesis of lipoid adrenal hyperplasia and adrenal hypoplasia congenita"Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 85. 483-489 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Christa Fluck: "Mutations in NADPH-cytochrome P450 oxidoreductase in patients with multiple steroidogenic defects with and without associated with Antley-Bixler syndrome."Nature Genetics. 36. 228-230 (2004)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] OGAWA EISIN: "Mortality in patients with congenital 21-hydroxylase deficiency diagnosed after the induction of a newborn screening in Japan"Japanese Journal of Pediatrica. 107. 1003-1006 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] OGAWA EISIN: "Mortality in patients with congenital 21-hydroxylase deficiency diagnosed after the induction of a newborn screening in Japan"Clinical Pediatric Endocrinology. 12. 19-23 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] FUJIEDA KENJI: "Moleculai pathogenesis of lipoid adrenal hyperplasia and adrenal hypoplasia congenita"Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 85. 483-489 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] CHRISTA FLUCK: "Mutations in NADPH-cytochrome P450 oxidoreductase in patients with multiple steroidogenic defects with and without associated with Antley-Bixler syndrome."Nature Genetics. 36. 228-230 (2004)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 小川 英伸: "新生児マススクリーニング実施後に見られた先天性副腎過形成症死亡例の調査"日本小児科学会雑誌. 107. 1003-1006 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ogawa Eisin: "Mortality in patients with congenital 21-hydroxylase deficiency, diagnosed after the induction of a newborn screening in Japan"Clinical Pediatric Endocrinology. 12. 19-23 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Fujieda Kenji: "Molecular pathogenesis of lipoid adrenal hyperplasia and adrenal hypoplasia congenita"Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 85. 483-489 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Christa Fluck: "Mutations in NADPH-cytochrome P450 oxidoreductase in patients with multiple steroidogenic defects with and without associated with Antley-Bixler syndrome"Nature Genetics. 36. 228-230 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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