Charcot-Marie-Tooth病の病態解明

• 研究課題/領域番号: 14570718
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 早坂 清 山形大学, 医学部, 教授 (20142961)
• 研究分担者: 木村 敏之 山形大学, 医学部附属病院, 助手 (90292432)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2003年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 2002年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: Charcot-Marie-Tooth病 / MTMR2 / PRX / ナトリウムチャネル / Nav1.6 / 17p11.2遺伝子重複 / PMP22 / Po / Cx32 / EGR2SCN8A

研究概要

我々は日本人におけるCharcot-Marie-Tooth(CMT)病1型の遺伝学的な背景を明らかにするために,CMT病1型と診断された143例中,CMT1A重複およびPMP22,P0,Cx32,EGR2の変異を認めなかった66例を対象とし,劣性遺伝CMT病の病因遺伝子であるGDAP1,MTMR2,PRXについて変異の有無を検索した.ゲノムDNAより各エクソン部分をPCRで増幅後,Denaturing High Performance Liquid Chromatography(DHPLC)により変異の有無をスクリーニングし,塩基配列を決定した.LITAF, GDAP1については,変異を検出しなかった.MTMR2に関しては,既報の変異であるA602Gのヘテロ接合体を1例に検出した.他方のアリルに異常は検出されなかった.既報の症例とは,病型が異なり,変異と臨床型の関係が注目される.PRXでは,R1070Xのホモ接合体3症例を,R542Q+P655L変異のヘテロ接合体1症例検出した。PRXでは6種の変異のみ報告されており,日本人では頻度が高い可能性がある.
末梢神経ではナトリウムチャンネルNav1.6が跳躍伝導を司っている.ヒトNav1.6cDNAを単独およびAnkyrin Gやナトリウムチャネルβ1サブユニットと培養細胞に発現させ,パッチクランプ法を用いて検討した.結果は,Nav1.6遺伝子単独発現により顕著な持続性内向き電流を認め,Ankyrin Gとの共発現により持続性電流は著減し、不活性化曲線がシフトした.即ちAnkyrin Gにより不活性化のゲーティングが変化することが示された.Nav1.6はランビエ絞輪においては,Ankyrin Gと複合体を形成し,持続性電流が抑制され,興奮を速く伝導するための必要な機構として作用していることが考えられ,CMT病との関連が注目される.

研究成果

• [文献書誌] Numakura C et al.: "Molecular analysis in Japanese patients with Charcot-Marie-Tooth disease : DGGE analysis for PMP22, MPZ, and Cx32/GJB1 mutations."Hum Mutat.. 20. 392-398 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shiihara T et al.: "Microcephaly, cerebellar atrophy and focal segmental glomerulosclerosis in two brothers : A possible mild form of Galloway-Mowat syndrome."J Child Neurol.. 18. 147-149 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hattori N et al.: "Demyelinating and axonal features of Charcot-Marie-Tooth disease with mutations of myelin-related proteins (PMP22, MPZ and Cx32) : a clinicopathological study of 205 Japanese patients."Brain.. 126(Pt1). 134-151 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Numakura C et al.: "Screening of the early growth response 2 gene in Japanese patients with Charcot-Marie-Tooth disease type 1"J Neurol Sci. 210. 61-64 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kurihara S et al.: "Charcot-Marie-Tooth families in Japan with MPZ Thr124Met mutation"J Neurol Neurosurg Psych. in press.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kijima K et al.: "Periaxin mutation causes early onset but slow progressive Charcot-Marie-Tooth disease"J Hum Genet. In press.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Numakura C et al.: "Molecular analysis in Japanese patients with Charcot-Marie-Tooth disease : DGGE analysis for PMP22, MPZ, and Cx32/GJB1 mutations."Hum Mutat.. 20. 392-398 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] SHiihara T et al.: "Fluctuation of computed tomographic finding in white matter in Alexander's disease."J.Child Nrurol.. 17. 227-230 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] SHiihara T et al.: "Progressive sliding hiatal hernia as a complication of Menkes' syndrome."J.Child Neurol.. 17. 401-402 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kanai M et al.: "Congenital central hypoventilation syndrome : a novel mutation of the RET gene in an isolated case."Tohoku J Exp Med.. 196. 241-246 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Matsunaga A et al.: "Association of the uteroglobin gene polymorphism with IgA nephropathy."Am J Kid Dis. 39. 36-41 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] SHiihara T et al.: "Microcephaly, cerebellar atrophy and focal segmental glomerulosclerosis in two brothers : A possible mild form of Galloway-Mowat syndrome."J Child Nerol.. 18. 147-149 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hattori N et al.: "Demyelinating and axonal features of Charcot-Marie-Tooth disease with mutations of myelin-related proteins (PMP22, MPZ and Cx32): a clinicopathological study of 205 Japanese patients."Brain.. 126(Pt 1). 134-151 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Numakura C et al.: "Screening of the early growth response 2 gene in Japanese patients with Charcot-Marie-Tooth disease type 1."J Neurol Sci. 210. 61-64 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kanai M et al.: "Neonatal hyperbilirubinemia in Japanese : Analysis of the heme oxygenase-1 gene and fetal hermoglobin composition in cord blood."Pediatr Res.. 54. 1-8 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sasaki A et al.: "Molecular analysis of congenital central hypoventilation syndrome."Hum Genet. 114. 22-26 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kurihara S et al.: "Charcot-Marie-Tooth families in Japan with MPZ Thr124Met mutation."J Neurol Neurosurg Psych. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kijima K et al.: "Periaxim mutation causes early onset but slow progressive Charcot-Marie-Tooth"J Hum Genet. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Numakura C et al.: "Molecular analysis in Japanese patients with Charcot-Marie-Tooth disease : DGGE analysis for PMP22, MPZ, and Cx32/GJB1 mutations"Hum Mutat.. 20. 392-398 (2002)
• [文献書誌] Shiihara T et al.: "Microcephaly, cerebellar atrophy and focal segmental glomerulosclerosis in two brothers : A possible mild form of Galloway-Mowat syndrome"J Child Neurol.. 18. 147-149 (2003)
• [文献書誌] Hattori N et al.: "Demyelinating and axonal features of Charcot-Marie-Tooth disease with mutations of myelin-related proteins (PMP22, MPZ and Cx32) : a clinicopathological study of 205 Japanese patients"Brain. 126(Pt1). 134-151 (2003)
• [文献書誌] Numakura C et al.: "Screening of the early growth response 2 gene in Japanese patients with Charcot-Marie-Tooth disease type 1"J Neurol Sci. 210. 61-64 (2003)
• [文献書誌] Kurihara S et al.: "Charcot-Marie-Tooth families in Japan with MPZ Thr124Met mutation"J Neurol Neurosurg Psych. (in press).
• [文献書誌] Chikahiko N. et al.: "Molecular Analysis in Japanese Patients With Charcot-Marie-Tooth Disease : DGGE Analysis for PMP22, MPZ, and Cx32/GJB1 Mutations"Human Mutation. 20. 392-398 (2002)
• [文献書誌] Naoki Hattori. et al.: "Demyelinating and axonal features of Charcot-Marie-Tooth disease with mutations of myelin-related proteins (PMP22, NPZ and Cx32) : a clinicopathological study of 205 Japanese Patients"Brain. 126. 134-151 (2003)
• [文献書誌] 種市 尋宙他: "ビンクリスチン投与により顕性化したCharcot-Marie-Tooth病1A型の1例"日本小児血液学会雑誌. 17. 34-37 (2003)