ループスアンチコアグラント対応抗原の多様性と接着分子を介する血栓形成機序の解明

• 研究課題/領域番号: 14570970
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 山崎 雅英 金沢大学, 医学部附属病院, 助手 (50242558)
• 研究分担者: 森下 英理子 金沢大学, 医学部保健学科, 助教授 (50251921) ; YAMAZAKI Masahide Kanazawa University Hospital, Kanazawa University, Instructor (50242558)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2003年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2002年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
• キーワード: 抗リン脂質抗体症候群 / ループスアンチコアグラント / 抗プロトロンビン抗体 / 接着分子 / VCAM-1 / ICAM-1 / E-selectin / antiphospholipid syndrome / antiprothrombin antibody / KO mouse / pregnant morbidit / lupus anticoagulant / intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) / vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1)

研究概要

近年,反復性血栓症の既往のある抗リン脂質抗体症候群(antiphospholipid syndrome ; APS)症例では血中接着分子(vascular cell adhesion molecule-1;VCAM-1)濃度が高いことが報告され,本症候群の血栓症の発症と細胞相互間作用の変化との関連が注目されている.しかし,接着分子の発現を高める抗体のサブタイプは不明であり,接着分子の発現による血栓症の発症機構も不明である.本研究では,抗リン脂質抗体の主要抗体である4種類の抗プロトロンビン抗体(anti-PT)を培養ヒト臍帯静脈血管内皮細胞(HUVEC)に添加後培養し,anti-PTの相違によるVCAM-1,intercellular adhesion molecule (ICAM)-1,E-selectinの発現量・発現部位の差違を比較することにより,血管内皮において接着分子の発現を高める抗リン脂質抗体のサブタイプを特定した.その結果,陰性荷電リン脂質,カルシウムイオン存在下でヒトプロトロンビンとのみ結合するanti-PT#1は血管内皮に作用して各種接着分子の発現を亢進させ,これにより血管内皮-白血球の接着をきたし血栓形成を惹起する可能性が示唆された.他のanti-PT,特にヒトのみならずウシプロトロンビンとも結合しうるanti-PT #3,#4は血管内皮上の接着因子発現を誘導せず,このことはこれらのanti-PTが血栓症をほとんど発症しないという臨床所見と合致するものと考えられた.
以上の結果より,抗リン脂質抗体陽性者における臨床症状の多様性は個々の症例が有する抗体の多様性により血管内皮細胞の接着分子の発現におよぼす影響が異なることにより,血管内皮のみならず単球・血小板の向血栓性を惹起する効果に相違があることに起因する可能性が示唆された.
本研究成果から,個々の症例が有する抗リン脂質抗体のサブタイプを同定することにより本抗体陽性症例の血栓症発症の予後が推測可能であり,一次予防が必要な症例を検出可能であると結論される.

研究成果

• [文献書誌] 山崎雅英, 他.(全7名): "播種性血管内凝固(DIC)を併発した急性骨髄性白血病妊婦に対するメシル酸ナファモスタットの使用経験"医薬の門. 43(4). 492-495 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ontachi Y, Yamazaki M, et al.(全12名, 9番目): "A case of cardiac B cell lymphoma complicated by hemophagocytic syndrome."Haematologica. 87(8). ECR27 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Suga Y, Yamazaki M, et al.(全12名, 5番目): "Comparison of pathophysiology between TF and LPS-induced rat DIC models in time course."Jpn J Thromb Hemost. 13(1). 41-46 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ontachi Y, Yamazaki M, et al.(全12名, 5番目): "A case of immune thrombocytopenic purpura complicated with antiphospholipid syndrome, showing both symptomatic bleeding tendency and pulmonary infarction after splenectomy."Jpn J Thromb Hemost. 13(1). 47-54 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Suga Y, Yamazaki M, et al.(全12名, 5番目): "Role of endothelin in LPS-induced rat DIC model."Jpn J Thromb Hemost. 13(2). 169-174 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sano Y, Yamazaki M, et al.(全12名, 5番目): "Development of hemorrhagic manifestation and organ failure in tissue-factor induced rat DIC model.-an effect of tranexamic acid on DIC-"Jpn J Thromb Hemost. 13(2). 169-174 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tanaka C, Yamazaki M, et al.(全10名, 10番目): "A case of primary antiphospholipid antibody syndrome with widespread livedo and arterial infarction of the right median nerve treated by immunoadsorption therapy."Jpn J Dermatol. 112(12). 1611-1616 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sano Y, Yamazaki M, et al.(全12名, 5番目): "Change in plasma levels of vasoactive substances in rat DIC models."Jpn J Thromb Hemost. 13(6). 485-492 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 安藤仁, 山崎雅英, 他.(全6名, 6番目): "免疫不全ウイルス療法中にケトーシスを伴って発症し,インスリン治療により寛解した糖尿病の1例"糖尿病. 45(1). 57-60 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 吉田知孝, 山崎雅英, 他.(全6名, 4番目): "ループスアンチコアグラント検査におけるカオリン凝固時間混合試験のコントロール血漿の重要性について"日本血栓止血学会雑誌. 13(2). 187-190 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Asakura H, Yamazaki M, et al.(全11名, 9番目): "Pathophysiology of disseminated intravascular coagulation (DIC) progresses at a different rate in tissue factor-induced and lipopolysaccharide-induced DIC models in rats."Blood Coagulat Fibrinol. 14(3). 221-228 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Asakura H, Yamazaki M, et al.(全8名, 5番目): "Induction of vasoactive substances differs in LPS-induced and TF-induced DIC models in rats."Thromb Haemost. 88(4). 663-667 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Asakura H, Yamazaki M, et al.(全14名, 9番目): "Beneficial effect of JTV-803, a new synthetic inhibitor of activated factor X, against both lipopolysaccharide-induced and tissue factor-induced disseminated intravascular coagulation in rat models."Blood Coagulat Fibrinol. 13(3). 233-239 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Asakura H, Yamazaki M, et al.(全12名, 9番目): "Marked difference in pathophysiology between tissue factor- and lipopolysaccharide- induced disseminated intravascular coagulation models in rats."Crit Care Med. 30(1). 161-164 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 表美香, 山崎雅英, ほか.(全7名, 6番目): "血漿FDP測定試薬の基礎的検討とFDP測定値の乖離例の解析"日本検査血液学会雑誌. 4(3). 406-415 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Asakura H, Yamazaki M, et al.(全12名, 8番目): "Antithrombotic role of nitric oxide in rats under physiological conditions."Thromb Haemost. 91(1). 71-75 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 御舘靖雄, 山崎雅英, ほか(全7名, 4番目): "上部消化管出血に対するトラネキサム酸使用が誘因となり膝か動脈血栓症を発症したと推測された1例"日本救急医学会雑誌. 14(11). 748-752 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 山崎雅英: "特発性血小板減少性紫斑病"内科. 1381 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 山崎雅英: "よくわかる強皮症のすべて(竹原和彦 編著)"永井書店. 241-250 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 山崎雅英, ほか3名: "厚生科学研究費補助金特定疾患対策研究事業「強皮症における病因解明と根治的治療法の開発」平成15年度総括・分担研究報告書"竹原和彦. 63-69 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 山崎雅英: "厚生科学研究費補助金特定疾患対策研究事業「自己免疫疾患に関する調査研究」平成15年度総括・分担研究報告書"小池 隆夫(印刷中). (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 山崎雅英, ほか1名: "厚生科学研究費補助金特定疾患対策研究事業「強皮症における病因解明と根治的治療法の開発」平成14年度総括・分担研究報告書"竹原和彦. 43-49 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 山崎雅英: "厚生科学研究費補助金特定疾患対策研究事業「自己免疫疾患に関する調査研究」平成14年度総括・分担研究報告書"小池 隆夫. 102-107 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yamazaki M, et al.: "Effect of nafamostat mesilate for a pregnant-patient with acute myelocytic leukemia who had disseminated intravascular coagulation(DIC)."Iyaku no Mon. 43(4). 492-495 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ontachi Y, Yamazaki M, et al.: "A case of cardiac B cell lymphoma complicated by hemophagocytic syndrome."Haematologica. 87(8). ECR27 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Suga Y, Yamazaki M, et al.: "Comparison of pathophysiology between TF and LPS-induced rat DIC models in time course."Jpn J Thromb Hemost. 13(1). 41-46 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ontachi Y, Yamazaki M, et al.: "A case of immune thrombocytopenic purpura complicated with antiphospholipid syndrome, showing both symptomatic bleeding tendency and pulmonary infarction after splenectomy."Jpn J Thromb Hemost. 13(1). 47-54 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Suga Y, Yamazaki M, et al.: "Role of endothelin in LPS-induced rat DIC model."Jpn J Thromb Hemost. 13(2). 169-174 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sano Y, Yamazaki M, et al.: "Development of hemorrhagic manifestation and organ failure in tissue-factor induced rat DIC model.-an effect of tranexamic acid on DIC-."Jpn J Thromb Hemost. 13(4). 319-325 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tanaka C, Yamazaki M, et al.: "A case of primary antiphospholipid antibody syndrome with widespread livedo and arterial infarction of the right median nerve treated by immunoadsorption therapy."Jpn J Dermatol. 112(12). 1611-1616 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sano Y, Yamazaki M, et al.: "Change in plasma levels of vasoactive substances in rat DIC models."Jpn J Thromb Hemost. 13(6). 485-492 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ando H, Yamazaki M, et al.: "A case of patient with HAART therapy who occurred DM type-2 with ketosis and was improved by insulin therapy."Diabetes. 45(1). 57-60 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yoshida T, Yamazaki M, et al.: "The importance of control plasma on mixing test of kaolin clotting time for evaluation of lupus anticoagulant antibody."Jpn J Thromb Hemost. 13(2). 187-190 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Asakura H, Yamazaki M, et al.: "Pathophsiology of disseminated intravascular coagulation(DIC)progresses at a different rate in tissue factor-induced and lipopolysaccharide-induced DIC modrels in rats."Blood Coagulat Fibrinol. 14(3). 221-228 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Asakura H, Yamazaki M, et al.: "Induction of vasoactive substances differs in LPS-induced and TF-induced DIC models in rats."Thromb Haemost. 88(4). 663-667 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Asakura H, Yamazaki M, et al.: "Beneficial effect of JTV-803, a new synthetic inhibitor of activated factor X, against both lipopolysaccharide-induced and tissue factor-induced disseminated intravascular coagulation in rat models."Blood Coagulat Fibrinol. 13(3). 233-239 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Asakura H, Yamazaki M, et al.: "Marked difference in pathophysiology between tissuefactor-and lipopolysaccharide-induced disseminated intravascular coagulation models in rats."Grit Care Med. 30(1). 161-164 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Omote M, Yamazaki M, et al.: "Basic study of FDP measurement and analysis of discrepancy on plasma FDP levels."Jpn J Lab Hematol. 4(3). 406-415 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Asakura H, Yamazaki M, et al.(全12名, 8番目): "Antithrombotic role of nitric oxide in rats under physiological conditions."Thromb Haemost. 91(1). 71-75 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ontachi Y, Yamazaki M, et al.: "A case of popliteus arterial thrombosis induced by administration of tranexamic acid for gastroduodenal bleeding."J Jpn Ass Acute Med. 14(11). 748-752 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yamazaki M.: "Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP).Key words 2003."Naika. 91(6). 1381 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yamazaki M.: "Antiphospholipid syndrome."Systemic sclerosis.. 241-250 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] 山崎雅英: "内科2003 キーワード「特発性血小板減少性紫斑病」"内科. 91(6). 1381 (2003)
• [文献書誌] 山崎雅英, 石山謙, 飯田恵, 斉藤祐希, 奥村廣和, 朝倉英策, 中尾眞二: "播種性血管内凝個(DIC)を併発した急性骨髄性白血病妊婦に対するメシル酸ナファモスタットの使用経験"医薬の門. 43(3). 492-495 (2003)
• [文献書誌] 山崎雅英, 竹原和彦: "全身性強皮症における抗リン脂質抗体陽性率と臨床的特徴について"厚生労働科学研究費補助金 特定疾患対策研究事業 強皮症における病因解明と根治的治療法の開発 平成14年度 総括・分担研究報告書. 43-49 (2003)
• [文献書誌] 山崎雅英: "抗リン脂質抗体症候群に対するrituximab(リツキサン)の有用性"厚生労働科学研究費補助金 特定疾患対策研究事業 膠原病における病因解明と根治的治療法の開発 平成14年度 総括・分担研究報告書. 102-107 (2003)
• [文献書誌] Asakura H, Suga Y, Yoshida T, Ontachi Y, Mizutani T, Kato M, Ito T, Eriko Morishita, Yamazaki M, Miyamoto K, Nakao S: "Pathophysiology of disseminated intravascular coagulation (DIC) progresses at a different rats in tissue factor-induced and lipopolysaccharide-induced DIC modrels in rats"Blood Coagulation and Fibrinolysis. 14(3). 221-228 (2003)
• [文献書誌] Asakura H, Okudaira M, Ontachi Y, Mizutani T, Omote M, Yashida T, Kaneda M, Yamazaki M, Morishita E, Takami A, Miyamoto K, Nakao S: "Antithrombotic role of nitric oxide in rats under physiological conditions"Thrombosis and Haemostasis. 91(1). 71-75 (2004)
• [文献書誌] 山崎 雅英: "よくわかる強皮症のすべて"永井書店. (2004)
• [文献書誌] Yamazaki M, Kaneda M, Asakura H, Nakao S.: "Heterogeneities of lupus anticoagulant antibodies (LA) : Different ligand-specificities determine clinical features of APS"Immunobiology. 205(2). 182-183 (2002)
• [文献書誌] Yamazaki M, Yoshida, Nakao S, et al.: "High incidence of arterial thrombosis due to antiphospholipid antibodies in patients with Evans' syndrome"Lupus. 11(9). 607 (2002)
• [文献書誌] Yamazaki M, Takami A, Asakura H, Nakao S.: "Rituximab reduces antiphospholipid antibody (APA) titers and improves hypercoagulability in patients with APS"Blood. 100(11). 269a (2002)
• [文献書誌] Asakura H, Yamazaki M, Morishita E, et al.: "Induction of vasoactive substances differs in LPS-induced and TF-induced DIC models in rats"Thrombosis and Haemostasis. 88(4). 663-667 (2002)
• [文献書誌] Ontachi Y, Morishita E, Yamazaki M, et al.: "A case of cardiac B cell lymphoma complicated by hemophagocytic syndrome"Haematologica. 87(8). ECR27 (2002)
• [文献書誌] Asakura H, Yamazaki M, Morishita E, et al.: "Beneficial effect of JTV-803, a new synthetic inhibitor of activated factor X, against both lipopolysaccharide-induced and tissue factor-induced disseminated intravascular coagulation in rat models"Blood Coagulation and Fibrinolysis. 13(3). 233-239 (2002)
• [文献書誌] 山崎雅英: "血液疾患臨床ハンドブツク(中村 忍、中尾 眞二 編著)"中外医学社. 251-265 (2002)