抗CD33抗体と耐性克服剤の併用による微小残存白血病細胞除去効果の増強

• 研究課題/領域番号: 14570972
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 竹下 明裕 国立大学法人浜松医科大学, 医学部, 助教授 (00242769)
• 研究分担者: 前川 真人 国立大学法人浜松医科大学, 医学部宇, 教授 (20190291) ; 内藤 健助 国立大学法人浜松医科大学, 医学部, 助手 (40334990) ; 大西 一功 国立大学法人浜松医科大学, 医学部, 助教授 (80252170)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2004年度: 500千円 (直接経費: 500千円); 2003年度: 500千円 (直接経費: 500千円); 2002年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
• キーワード: 急性骨髄性白血病 / 急性前骨髄球性白血病 / 微小残存病変 / CD33 / モノクーローナル抗体 / 分子標的療法 / 薬剤耐性 / P糖タンパク / P糖蛋白質 / 急性白血病 / CD34 / 耐性克服剤

研究概要

急性骨髄性白血病(AML)の微少残存病変(MRD)ではP糖蛋白(P-gp)発現細胞が残存しており、耐性克服剤を併用することで既存の抗腫瘍剤とは作用機序の異なるgemtuzumab ozogamicin (GO)の効果が期待された。再発が主問題とされるAMLの寛解後療法や造血幹細胞移殖の前処置や腫瘍細胞のpurgingに応用される可能性が高い。
急性前骨髄球性白血病(APL)では他のAMLに比較して白血病細胞表面CD33発現量が多く、再発例においてもP-gp発現量は少量である。このためGOの標的細胞となりやすい。またall-trans retinoic acid (ATRA)や亜砒酸(ATO)による治療が標準的治療方法となったAPLにおいてもまったく作用機序の異なるGOは交差耐性を認めなかった。
今回の研究により臨床検体ではCD33発現量とGOの薬剤効果との間には正の相関関係がありP-gpの発現量とGOの薬剤効果との間には負の相関関係があることが判明した。耐性克服剤とGOとの併用はcalicheamicinの薬剤耐性を解除し、殺白血病細胞効果を発現させることが判明した。CD33以外の細胞表現型では未分化細胞に多く発現されるCD34に関してその発現量とGOの薬剤効果を検討したが、相関関係を認めなかった。GOの臨床応用に際してはCD33とP-gpの発現量をflow cytometry上で測定することが必要であることが示唆された。APLにおいてはATRAやATO耐性細胞においてもP-gpが発現されていないかぎり、GOの薬剤効果が得られることが判明した。またGOとATRAやATOとの併用効果があることがin vitroで証明され、今後の臨床応用が期待される。本研究に使用したcytometry上CD45とCD33陽性細胞をgatingした上でその細胞回転を分析し、GO投与前にその薬剤効果を検討する方法は、患者の効率的治療に役立つと思われた。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy of gemtuzumab ozogamicin on ATRA- and arsenic-resistant acute promyelocytic leukemia (APL) cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Takeshita A, Shinjo K, et al.
  • 雑誌名: Leukemia (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Efficacy of gemtuzumab ozogamicin on ATRA- and arsenic-resistant acute promyelocytic leukemia (APL) cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Takeshita A, Shinjo K, et al.
  • 雑誌名: Leukemia in press
• [雑誌論文] Impairment of heart rate variability control during arsenic trioxide treatment for acute promyelocytic leukemia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeshita A, Uehara A, et al.
  • 雑誌名: Leukemia 18 ページ: 647-648
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] del(6p23) and der(11p15) including NUP98 translocation in a case of secondary myeloproliferative disorder which eventually underwent clonal evolution and transformed to acute myeloid leukemia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeshita A, Naito K, et al.
  • 雑誌名: Cancer Genet Cytogenet 152 ページ: 56-60
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Impairment of heart rate variability control during arsenic trioxide treatment for acute promyelocytic leukemia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeshita A, Uehara A, Shinjo K, Naito K, Sahara N, Yamazaki K, Katoh H, Kamikawa T, Ohnishi K, Maekawa M, Hayashi H, Ohno.
  • 雑誌名: Leukemia 18 ページ: 647-648
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Phenylarsine oxide (PAO) more intensely induces apoptosis in acute promyelocytic leukaemia (APL) and As_2O_3-resistant APL cell lines than As_2O_3 by activating the mitochondrial pathway. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sahara N, Takeshita A, Shigeno K, Fujisawa S, Takeshita K, Naito K, Ihara M, Ono T, Tamashima S, Nara K, Ohnishi K, Ohno R.
  • 雑誌名: Leukemia and Lymphoma. 45 ページ: 987-995
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prognostic significance of surface markers expressed in multiple myeloma : CD56 and other antigens. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sahara N, Takeshita A.
  • 雑誌名: Leukemia and lymphoma. 45 ページ: 61-65
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] del(6p23) and der(11p15) including NUP98 translocation in a case of secondary myeloproliferative disorder which eventually underwent clonal evolution and transformed to acute myeloid leukemia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeshita A, Naito K, Shinjo K, Nakamura S, Sahara N, Matui H, Ohnishi K, Beppu H, Ohtsubo K, Hisatomi H, Horii T, Maekawa M, Inaba T, Ryuzo Ohno.
  • 雑誌名: Cancer Genet Cytogenet 152 ページ: 56-60
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Disease-related potential of mutations in transcriptional cofactors CREB-binding protein and p300 in leukemias. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shigeno K, Yoshida H, Pan L, Luo JM, Fujisawa S, Naito K, Nakamura S, Shinjo K, Takeshita A, Ohno R, Ohnishi K.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 213 ページ: 11-20
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Biological and clinical significance of the FLT3 transcript level in acute myeloid leukemia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ozeki K, Kiyoi H, Hirose Y, Iwai M, Ninomiya M, Kodera Y, Miyawaki S, Kuriyama K, Shimazaki C, Akiyama H, Nishimura M, Motoji T, Shinagawa K, Takeshita A, Ueda R, Ohno R, Emi N, Naoe T.
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 1901-1908
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] P-glycoprotein (P-gp) can be induced by arsenic trioxide (As_2O_3) therapy, but is not the main mechanism of As_2O_3-resistance in acute promyelocytic leukemia cells : analysis of P-gp and intracellular concentration of As_2O_3. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takeshita A, Shinjo K, et al.
  • 雑誌名: Leukemia 17 ページ: 648-650
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Recent advance in the treatment of acute myeloid leukemia. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takeshita A
  • 雑誌名: Int J Hematol 8(sppl) ページ: 11-15
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] P-glycoprotein (P-gp) can be induced by arsenic trioxide (As_2O_3) therapy, but is not the main mechanism of As_2O_3-resistance in acute promyelocytic leukemia cells : analysis of P-gp and intracellular concentration of As_2O_3. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takeshita A, Shinjo K, Naito K, Fujisawa S, Shigeno K, Horii T, Maekawa M, Izumi M, Kitamura K, Ohnishi K, Naoe T, Ohno R.
  • 雑誌名: Leukemia 17 ページ: 648-650
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Recent advance in the treatment of acute myeloid leukemia. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takeshita A.
  • 雑誌名: Int J hematol 78 : Sppl (educational book). ページ: 11-15
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] P-glycoprotein (P-gp) can be induced by arsenic trioxide (As_2O 3) therapy, but is not the main mechanism of As_2O_3-resistance in acute promyelocytic leukemia cells : analysis of P-gp and intracellular concentration of As_2O_3. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takeshita A, Shinjo K, et al.
  • 雑誌名: Leukemia 17 ページ: 648-650
• [雑誌論文] Reduced effect of gemtuzumab ozogamicin (CMA-676) on P-glyco protein and/or CD34-positive leukemia cells and its restoration by multidrug-resistance modifiers. (2002)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Takeshita A. et al.
  • 雑誌名: Leukemia 16 ページ: 813-819
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Reduced effect of gemtuzumab ozogamicin (CMA-676) on P-glycoprotein and/or CD34-positive leukemia cells and its restoration by multidrug-resistance modifiers. (2002)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Takeshita A, Naito K, Shinjo K, Shigeno K, Maekawa M, Yamakawa Y, Tanimoto M, Kobayashi M, Ohnishi K, Ohno R.
  • 雑誌名: Leukemia 16 ページ: 813-819
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Reduced effect of gemtuzumab ozogamicin (CMA-676) on P-glyc protein and/or CD34-positive leukemia cells and its restoration by multidrug-resistance modifiers. (2002)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Takeshita A. et al.
  • 雑誌名: Leukemia 16 ページ: 813-819
• [雑誌論文] Efficacy of gemtuzumab ozogamicin on ATRA-and arsenic-resistant acute promyelocytic leukemia (APL) cells.
  • 著者名/発表者名: Takeshita A, Shinjo K, Naito K, Matsui H, Sahara N, Shigeno K, Horii T, Shirai N, Maekawa M, Ohnishi K, Naoe T, Ohno R.
  • 雑誌名: Leukemia (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 造血器腫瘍の新たな治療戦略 急性骨髄性白血病に対するanti-CD33療法「医学のあゆみ」別冊 (2003)
  • 著者名/発表者名: 竹下明裕, 他
  • 総ページ数: 108
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 造血器腫瘍の新たな治療戦略」急性骨髄性白血病に対するanti-CD33療法「医学のあゆみ」別冊 (2003)
  • 著者名/発表者名: Leukemia
  • 総ページ数: 108
  • 出版者: (in press)
• [文献書誌] Takeshita A, Shinjo K, Naito K, Fujisawa S, Shigeno K, Horii T, Maekawa M, Izumi M, Kitamura K, Ohnishi K, Naoe T, Ohno R.: "P-glycoprotein (P-gp) can be induced by arsenic trioxide (As_2O_3) therapy, but is not the main mechanism of As_2O_3-resistance in acute promyelocytic leukemia cells : analysis of P-gp and intracellular concentration of As_2O_3."Leukemia. 17. 648-650 (2003)
• [文献書誌] Takeshita A.: "Recent advance in the treatment of acute myeloid leukemia."Int J Hematol. 78. 11-15 (2003)
• [文献書誌] Sahara N.Takeshita A, Shigeno K, Fujisawa S, Takeshita K, Naito K, Ihara M, Ono T, Tamashima S, Nara K, Ohnishi K, Ohno R.: "Clinicopathological and prognostic characteristics of CD56-negative multiple myeloma."Leukemia and lymphoma. 45. 61-65 (2003)
• [文献書誌] Sahara N.Takeshita A, Shigeno K, Fujisawa S, Takeshita K, Naito K, Ihara M, Ono T, Tamashima S, Nara K, Ohnishi K, Ohno R.: "Phenylarsine oxide (PAO) more intensely induces apoptosis in acute promyelocytic leukaemia (APL) and As_2O_3-resistant APL cell lines than As_2O_3 by activating the mitochondrial pathway."Leukemia and lymphoma. (in press).
• [文献書誌] Takeshita A, Naito K, Shinjo K, Nakamura S, Sahara N, Matui H, Ohnishi K, Beppu H, Ohtsubo K, Hisatomi H, Horii T, Maekawa M, Inaba T, Ryuzo Ohno.: "del(6p23) and der(11p15) including NUP98 translocation in a case of secondary myeloproliferative disorder which eventually underwent clonal evolution and transformed to acute myeloid leukemia."Cancer Genet Cytogenet. (in press).
• [文献書誌] Takeshita A, Uehara A, Shinjo K, Naito K, Sahara N, Yamazaki K, Katoh H, Kamikawa T, Ohnishi K, Maekawa M, Hayashi H, Ohno.: "Impairment of heart rate variability control during arsenic trioxide treatment for acute promyelocytic leukemia."Leukemia. (in press).
• [文献書誌] Matsui H: "Reduced effect of gemtuzumab ozogamicin (CMA-676) on P-glycoprotein and/or CD34-positive leukemia cells and its restoration by multidrug-resistance modifiers"Leukemia. 16. 813-819 (2002)
• [文献書誌] Ohnishi K: "Arsenic trioxide therapy for relapsed or refractory Japanese patients with acute promyelocytic leukemia : Need for careful electrocardiogram monitoring"Leukemia. 16. 617-622 (2002)
• [文献書誌] 松井啓隆: "急性骨髄性白血病に対するCalicheamicin結合ヒト化抗CD33抗体(Gemtuzumab ozogamicin, CMA-676)の有用性-P糖蛋白/CD34発現がその殺細胞効果に与える影響-"臨床血液. 43. 309-315 (2002)
• [文献書誌] 竹下明裕: "造血器悪性腫瘍の免疫療法 急性白血病に対するモノクローナル抗体療法"臨床血液. 43. 353-356 (2002)
• [文献書誌] Sahara N.: "Clinicopathological and prognostic characteristics of CD56-negative multiple myeloma"Br J Haematol.. 117. 882-885 (2002)
• [文献書誌] Takeshita A: "P-glycoprotein (P-gp) can be induced by arsenic trioxide (As_2O_3) therapy, but is not the main mechanism of As_2O_3-resistance in acute promyelocytic leukemia cells : analysis of P-gp and intracellular concentration of As_2O_3"Leukemia. (in press).