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変異FLT3分子を標的とした新たな白血病治療法開発に向けての基礎的検討

研究課題

研究課題/領域番号 14570973
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 血液内科学
研究機関名古屋大学

研究代表者

清井 仁  名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90314004)

研究分担者 直江 知樹  名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50217634)
研究期間 (年度) 2002 – 2003
研究課題ステータス 完了 (2003年度)
配分額 *注記
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2003年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2002年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
キーワードFLT3 / チロシンキナーゼ / 分子標的療法 / 白血病 / 遺伝子変異
研究概要

本研究においては、変異FLT3を分子標的とした治療法の開発を最終目標として、変異FLT3分子によりもたらされるシグナル伝達機構の解析を中心とした分子的アプローチと変異FLT3発現細胞の増殖阻害あるいは分化誘導をもたらす化合物のスクリーニングを行う現象論的アプローチの両面からその基盤的研究を行い下記の結果を得た。
1.FLT3の細胞内領域を細分化して発現ベクターに組み込みCos7細胞に発現し、各領域間の相互結合関係について解析したところ、JM領域とTK領域には、intramolecular associationの存在が示唆された。
2.ITD-JM領域と正常JM領域をbaitとして、ヒト骨髄細胞cDNAライブラリーをtwo-hybridシステムによりスクリーニングし、ITD-JM領域及び正常JM領域に特異的に結合する分子を同定した。
3.FLT3遺伝子変異を伴う急性骨髄性白血病における分化誘導療法開発への基礎的検討として、変異FLT3導入32D細胞におけるG-CSF依存性好中球分化機構の抑制機序を分化関連遺伝子の発現量を定量化することにより検討し、正常及び変異FLT3シグナルによる好中球分化抑制は、G-CSFによってもたらされるMPO、C/EBP-α、C/EBP-εの発現抑制にあるが、C/EBP-αの発現は正常のFL/FLT3刺激では抑制されず、完全な分化抑制が起こらない理由と考えられた。
4.FLT3遺伝子変異を伴わないAMLにおいてFLT3遺伝子の高発現を示す症例が存在し、その正常FLT3分子は恒常的に活性化していると同時にFLT3阻害剤への感受性を示すことを確認した。また、FLT3遺伝子の高発現はFLT3遺伝子異常を伴わないAMLにおける予後不良因子であることを証明した。したがって,FLT3阻害剤の適応疾患は必ずしもFLT3遺伝子変異を伴う症例に限られるものではなく、FLT3遺伝子の高発現例やFLT3分子の活性化を示す症例にも拡大可能であると考えられる。

報告書

(3件)
  • 2003 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (35件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (35件)

  • [文献書誌] Masamitsu Yanada: "Multiplex real-time RT-PCR for prospective evaluation of WTI and fusion gene transcripts in newly diagnosed de novo acute myeloid leukemia"Leuk Lymphoma. (in press).

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Manabu Ninomiya: "Retinoic acid syndrome in NOD/scid mice induced by injecting an acute promyelocytic leukaemia cell line"Leukemia. 18. 442-448 (2004)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kazutaka Ozeki: "Biologic and clinical significance of the FLT3 transcript level in acute myeloid leukemia"Blood. 103. 1901-1908 (2004)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yuka Hirose: "Comprehensive analysis of gene alterations in acute megakaryoblastic leukemia of Down syndrome"Leukemia. 17. 2250-2252 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yousuke Minami: "Different anti-apoptotic pathways between wild-type and mutated FLT3 : insights into therapeutic targets in leukemia"Blood. 102. 2969-2975 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kaneyuki Ohbayashi: "A xeno-transplantable plasma cell leukemia line with a split translocation of the IgH gene"Cancer Genet Cytogenet. 144. 31-35 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kazuoki Osumi: "Rapid screening of leukemia fusion transcripts in acute leukemia by Real-time PCR."Leuk Lymphoma. 43. 2291-2299 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yuka Hirose: "Successful Treatment with Imatinib Mesylate of a CML Patient in Megakaryoblastic Crisis with Severe Fibrosis"Int J Hematol. 76. 349-353 (2002)

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  • [文献書誌] Hitoshi Kiyoi: "FLT3 in human hematologic malignancies"Leuk Lymphoma. 43. 1541-1547 (2002)

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  • [文献書誌] Yosuke Minami: "Selective apoptosis of tandemly duplicated FLT3-transformed leukemia cells by Hsp90 inhibitors"Leukemia. 16. 1535-1540 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hitoshi Kiyoi: "Mechanism of constitutive activation of FLT3 with internal tandem duplication in the juxtamembrane domain"Oncogene. 21. 2555-2563 (2002)

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  • [文献書誌] Tomoki Naoe: "Prognostic significance of the null genotype of glutathione S-transferase-T1 in patients with acute myeloid leukemia : increased early death after chemotherapy"Leukemia. 16. 203-208 (2002)

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  • [文献書誌] Yanada M: "Multiplex real-time RT-PCR for prospective evaluation of WT1 and fusion gene transcripts in newly diagnosed de novo acute myeloid leukemia."Leuk Lymphoma. (in press.).

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  • [文献書誌] Ninomiya M: "Retinoic acid syndrome in NOD/scid mice induced by injecting an acute promyelocytic leukaemia cell line."Leukemia. 18. 442-448 (2004)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ozeki K: "Biologic and clinical significance of the FLT3 transcript level in acute myeloid leukemia."Blood. 103. 1901-1908 (2004)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hirose Y: "Comprehensive analysis of gene alterations in acute megakaryoblastic leukemia of Down syndrome."Leukemia. 17. 2250-2252 (2003)

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  • [文献書誌] Minami Y: "Different anti-apoptotic pathways between wild-type and mutated FLT3 : insights into therapeutic targets in leukemia."Blood. 102. 2969-2975 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ohbayashi K: "A xeno-transplantable plasma cell leukemia line with a split translocation of the IgH gene."Cancer Genet Cytogenet. 144. 31-35 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Osumi K: "Rapid screening of leukemia fusion transcripts in acute leukemia by Real-time PCR."Leuk Lymphoma. 43. 2291-2299 (2002)

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    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hirose Y: "Successful treatment with imatinib mesylate of a CML patient in megakaryoblastic crisis with severe fibrosis."Int J Hematol. 76. 349-353 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kiyoi H: "FLT3 in human hematologic malignancies."Leuk Lymphoma. 43. 1541-1547 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Minami Y: "Selective apoptosis of tandemly duplicated FLT3-transformed leukemia cells by Hsp90 inhibitors."Leukemia. 16. 1535-1540 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kiyoi H: "Mechanism of constitutive activation of FLT3 with internal tandem duplication in the juxtamembrane domain."Oncogene. 21. 2555-2563 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Naoe T: "Prognostic significance of the null genotype of glutathione S-transferase-T1 in patients with acute myeloid leukemia : increased early death after chemotherapy."Leukemia. 16. 203-208 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Manabu Ninomiya: "Retinoic acid syndrome in NOD/acid mice induced by injecting an acute promyelocytic leukaemia cell line"Leukemia. 18. 442-448 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kazutaka Ozeki: "Biologic and clinical significance of the FLT3 transcript level in acute myeloid leukemia"Blood. 103. 1901-1908 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yuka Hirose: "Comprehensive analysis of gene alterations in acute megakaryoblastic leukemia of Down syndrome"Leukemia. 17. 2250-2252 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yousuke Minami: "Different anti-apoptotic pathways between wild-type and mutated FLT3 : insights into therapeutic targets in leukemia"Blood. 102. 2969-2975 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kaneyuki Ohbayashi: "A xeno-transplantable plasma cell leukemia line with a split translocation of the IgH gene"Cancer Genet Cytogenet. 144. 31-35 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kazuoki Osumi: "Rapid screening of leukemia fusion transcripts in a cute leukemia by Real-time PCR"Leuk Lymphoma. 43. 2291-2299 (2003)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Yuka Hirose: "Successful Treatment with Imatinib Mesylate of a CML Patient in Megakaryoblastic Crisis with Severe Fibrosis"Int J Hematol. 76. 349-353 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Hitoshi Kiyoi: "FLT3 in human hematologic malignancies"Leuk Lymphoma. 43. 1541-1547 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
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    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Hitoshi Kiyoi: "Mechanism of constitutive activation of FLT3 with internal tandem duplication in the juxtamembrane domain"Oncogene. 21. 2555-2563 (2002)

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      2002 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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