| 研究課題/領域番号 |
14570983
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
血液内科学
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
石川 秀明 山口大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (40294623)
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| 研究分担者 |
津山 尚宏 山口大学, 大学院・医学研究科, 助手 (10335747)
河野 道生 山口大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40161343)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2003年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2002年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
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| キーワード | 骨髄腫 / IL-6 / IGF-I受容体 / IL-6受容体α / Akt / 細胞増殖 / 細胞生存 / ラフト / IGF-I / FGFR3 / IL-6Rα / CD45 / Lyn / PLC / CD19 / サブトラクション |
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| 研究概要 |
インターロイキン6(IL-6)は骨髄腫細胞の増殖かつ生存促進因子であるが、その作用機構は十分には明らかでない。本研究で我々はIL-6受容体であるIL-6Rαを強く発現する骨髄腫細胞株NOP2が、無血清培地でもIL-6単独で生存・増殖が促進されるのに対し、他の骨髄腫細胞株ILKM2とILKM3ではIL-6とインスリン様成長因子(IGF)-Iの両者によってのみ生存・増殖が維持されることを見出した。通常IL-6はIL-6Rαと結合し、gp130とそれに結合しているチロシン・キナーゼJaksによってStat3とRas-ERK1/2を活性化する。NOP2ではIL-6刺激によりStat3とERK1/2の他にAktが活性化されていたが、Stat3とERK1/2のリン酸化の程度はIL-6Rαの発現が弱いILKM2やILKM3と比較しても同程度であった。このことは、IL-6Rαの発現量がStat3とERK1/2の活性化の強さを反映するのではないことを示唆している。IGF-Iはいずれの細胞にもERK1/2とAktの活性化をもたらした。つまり、骨髄腫細胞の生存・増殖にはStat3とRas-ERK1/2だけでは不十分であり、PI3-K-Aktの活性化も必要であると考えられた。事実、MEK1/2やPI3-Kの選択的阻害剤により、IL-6やIGF-Iの細胞生存促進作用は消失した。Aktの下流ではFKHR、p27^<Kip1>またはp53の不活性化を介して抗アポトーシス作用を発揮していると考えられた。
NOP2ではIL-6によりIGF-I受容体、IRS-Iのリン酸化が認められたが、それらはJak2阻害剤では抑制されなかった。一方で、IL-6刺激依存性にIL-6RαとIGF-I受容体の会合が見られた。IL-6によるIGF-I受容体のリン酸化は、IL-6Rαを強制発現させたU266でも観察されたことから、IL-6Rαの発現量が増大することにより、細胞膜上のIL-6RαとIGF-I受容体の結合、刺激伝達クロストークが引き続いて起こると推測された。この研究により、多様なIL-6の生物学的作用を説明する新しい分子機構が示唆された。
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