| 研究課題/領域番号 |
14571073
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
内分泌学
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
市原 淳弘 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (60203105)
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| 研究分担者 |
多田 由布子 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (30286471)
小浦 優佳子 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (90306697)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2004年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2003年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2002年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
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| キーワード | 糖尿病 / レニン / 微小血管障害 / 受容体 / レニン・アンジオテンシン系 / 傍糸球体細胞 / 圧受容体 / フォスフォリパーゼ / プロレニン / 高血圧 / 腎臓 / アンジオテンシンII受容体 / ストレプトゾトシン |
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| 研究概要 |
平成15年度までの研究成果により、加圧により細胞内にプロレニンが蓄積する機構が明らかにされたが、これら結果はまた、臨床で認められている高血圧による臓器障害にプロレニン蓄積が関与する可能性を考えさせた。2002年Ngyuenらは、ヒトの循環血中には存在せず主要臓器内にプロレニン受容体が生理的に存在することをJ Clin Invest誌に発表した。その物質は試験管内でプロレニンと結合して分子量を変えることなくアンジオテンシノーゲンをアンジオテンシン1に変換する酵素活性(レニン活性)を誘導する。2003年Suzukiらは、プロレニンプロセグメントのハンドル領域に蛋白(抗体)が結合するとプロレニンが分子量を変えることなく分子立体構造を変化させてレニン活性中心を外部に露出するプロレニンの非蛋白融解的活性化現象を発見しJ Biol Chem誌上で発表した。我々の研究成果を含めたこれら3つの研究成果を基にして、平成16年度においては「病態において増加したプロレニンはプロレニン受容体による非蛋白融解的活性化現象を介して組織レニン・アンジオテンシン系を特異的に活性化する」という仮説を立て、糖尿病モデルにおいて検討した。糖尿病においては、(1)腎症や網膜症などの微小血管障害に先んじて血中のプロレニンが増加すること、(2)循環レニン・アンジオテンシン系が抑制されているにもかかわらずレニン・アンジオテンシン系抑制薬が腎保護に有効であることが知られていたが、そのメカニズムはいずれも不明であった。本研究の結果、糖尿病モデルラットの腎臓において、減少したプロレニンプロセッシング酵素発現によって増加したプロレニンは、そのハンドル領域において細胞内プロレニン受容体と結合して非蛋白融解的活性化現象を起こし、組織レニン・アンジオテンシン系を活性化させ臓器障害を引き起こすことが証明された。
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