| 研究課題/領域番号 |
14571088
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
代謝学
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| 研究機関 | 滋賀医科大学 |
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研究代表者 |
前川 聡 滋賀医科大学, 医学部, 講師 (00209363)
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| 研究分担者 |
江川 克哉 滋賀医科大学, 医学部, 助手 (10335169)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2003年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2002年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
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| キーワード | チロシンホスファターゼ / PTP1B / インスリン抵抗性 / プロテインホスファターゼ / PP2A / SREBP-1 |
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| 研究概要 |
我々は高血糖状態下のインスリン抵抗性発症に細胞質型チロシンホスファターゼの1つであるPTP1Bが関与することを報告した。さらにアデノウイルスを用いる遺伝子導入法によりPTP1BをL6筋細胞、Fao肝細胞、3T3L1脂肪細胞に発現させ、インスリン情報伝達、特にIRS-1のチロシンリン酸化の変化および糖輸送、グリコーゲン合成への影響を検討し、PTP1Bがインスリン情報伝達のnegative regulatorとして働くことを見出した。また、脂肪細胞においてはPI3キナーゼ系とMAPキナーゼ系のPTP1Bに対する感受性が大きく異なること、PI3キナーゼ系に対するPTP1B作用の細胞特異性はインスリンシグナル関連分子の発現量に依存することが判明した。このPTP1B作用の細胞・シグナル経路特異性の存在は、PTP1Bをターゲットとしたインスリン抵抗性治療を考える上で極めて重要な点であると考えられる。
また、高果糖食負荷ラットの肝臓においてPTP1Bの発現が増加すること、培養肝細胞において高インスリン、高ブドウ糖および高果糖培養がPTP1B遺伝子発現を増加させること、PTP1Bを過剰発現するとインスリン抵抗性が誘導されることを証明した。これらの成績はメタボリックシンドロームにおけるインスリン抵抗性、高インスリン血症の悪循環がPTP1B発現亢進を介して形成されていることを示唆している。
さらに、PTP1Bがプロティンホスファターゼ2Aの活性化を介して脂肪合成系酵素の重要な転写因子であるSREBP-1遺伝子発現を増加させることを見出し、PTP1B発現亢進が高中性脂肪血症の一因となることを証明した。以上の成績によりPTP1Bが肝臓においてメタボリックシンドロームの病態形成に重要な役割を果たしていることが明らかになった。
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