| 研究課題/領域番号 |
14571099
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
代謝学
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
生山 祥一郎 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教授 (20184393)
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| 研究分担者 |
谷口 晋 九州大学, 大学病院, 助手 (10311854)
坂井 義之 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (10325475)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2003年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2002年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
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| キーワード | 細胞内脂肪滴 / ADRP / マクロファージ泡沫化 / PPAR / AP-1 / PU.1 / マクロファージ / メチルエステラーゼ |
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| 研究概要 |
adipose differentiation-related protein(ADRP)は肝細胞やマクロファージ(Mφ)を含む種々の細胞に発現し、多くの組織で細胞内脂肪蓄積に関わる。マウスMφ中RAW264.7細胞をPMAで刺激するとADRP mRNAの発現が有意に増加した。この細胞でADRP遺伝子のpromoter活性を測定すると、-2090〜-2005bpの領域にPMAの作用点が見出された。この領域に存在するPU.1/AP-1複合配列のPU.1 site及びAP-1 siteを変異すると、変異promoterではPMAによる増強効果が低下した。ゲルシフト解析(EMSA)より、Mφではこの複合配列にPU.1とAP-1が協調して結合することがpromoter活性発現に重要であると判明した。一方、マウス肝細胞NMuLi細胞では、PPARγリガンドによりADRP mRNAの発現が増強した。この細胞におけるpromoter解析で-2090〜-2005bpにPPARγの作用点を見出したが、明らかなPPAR応答配列はみられなかった。しかしPU.1/AP-1複合配列を変異すると、promoter活性のPPARγリガンドへの応答性が減弱し、さらに、EMSAではPPARγリガンドで処理した細胞の核蛋白でAP-1による複合体形成が増強したPPARγリガンドによるADRP mRNA発現増強効果はPI3 kinase阻害剤で阻害されたが、PKC阻害剤やMEK阻害剤では阻害されなかった。従ってPPARγはPIS kinaseを介してAP-1活性を増強し、ADRP遺伝子発現を増強すると考えられた。
ADRP遺伝子はPU.1/AP-1複合配列を介して組織により異なる機序で制御されている。ADRPの組織特異的制御を介して、過剰な細胞内脂肪蓄積の病態への介入が可能になるかもしれない。
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