| 研究課題/領域番号 |
14571211
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器外科学
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
永井 英司 九州大学, 大学病院, 助手 (30264021)
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| 研究分担者 |
水元 一博 九州大学, 大学病院, 講師 (90253418)
田中 雅夫 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (30163570)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
3,900千円 (直接経費: 3,900千円)
2003年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
2002年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
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| キーワード | 膵癌 / Smad4 / 遺伝子治療 / 血管新生阻害 |
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| 研究概要 |
・膵癌は最も予後不良の悪性新生物の1つであり、浸潤・転移能が極めて高く、これを制御することが膵癌制圧につながると考えられる。いわゆるTumor dormancy療法の考え方に基づき申請者らはHGFアンタゴニストであり、血管新生抑制因子でもあるNK4を調製し、膵癌遺伝子治療の基礎研究を行ってきた。これまでの実験からHGFの受容体であるc-METを発現している膵癌細胞株を用いたNK4遺伝子治療では局所での膵癌の発育・進展を抑制するのみならず、腹膜播種をも強力に抑制することをつきとめた。しかしながらHGFの受容体であるc-METをすべての膵癌が発現しているわけではなく、癌の特性に応じた治療法つまりオーダーメイドの治療法が必要である。
・DPC4遺伝子は第18番染色体長腕q21に存在し、Smad4蛋白をコードしている。Smad4は細胞増殖抑制因子であるTGFβのシグナル伝達系の中心的役割を果たしており、その欠失は膵癌の約50%に認められるとされている。我々のこれまでの免疫組織学的検討でも約50%の膵癌で欠失を認めている。
・これまでの研究でDPC4遺伝子を培養細胞に導入することで、(1)細胞の増殖能が抑刺され、(2)urokinase-type plasminogen activator(uPA)の発現を抑制することにより、浸潤能が抑えられることが解ってきている。また最近の研究で(3)Smad4には血管新生抑制作用があることが認められ、以上の知見からSmad4はNK4と並んで膵癌遺伝子治療の有力な候補となり得る。
・Smad4による膵癌にオーダーメイド治療の可能性を検討すべく(1)ヒト膵癌に対するSmad4遺伝子導入:stable transfectantを作成し、in vitroでの細胞の増殖能・浸潤能について検討(2)ヒト膵癌に対するSmad4遺伝子治療:Smad4を組み込んだアデノウイルスを作成し、in vivoでの腫瘍への感染効率、腫瘍抑制効果について検討し現在引き続き検討中である。
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