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低酸素反応性・可溶性VEGFレセプターを用いた悪性グリオーマの抗血管新生療法

研究課題

研究課題/領域番号 14571299
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 脳神経外科学
研究機関筑波大学

研究代表者

高野 晋吾  筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 助教授 (50292553)

研究分担者 曽根 博仁 (曾根 博仁)  筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (30312846)
坪井 康次  筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (90188615)
三井 洋司  徳島文理大学, 香川薬学部, 教授
安部井 誠人  筑波大学, 臨床医学系, 講師 (20261802)
三ツ井 洋司  (財)国際科学振興財団, 専任研究員
研究期間 (年度) 2002 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
2004年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2003年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2002年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
キーワードglioma / angiogenesis / vascular endothelial growth factor / hypoxia inducible factor / soluble Flt-1 / CPT-11 / Juzen Taiho To / metronomic chemotherapy / グリオーマ / VEGF / 血管新生 / 十全大補湯 / 可溶性VEGFレセプター / 分子標的治療 / angiopietin
研究概要

悪性グリオーマの抗血管新生療法の標的としてVEGFレセプターFlt1のうち細胞外の可溶性成分であるsoluble Flt1(sFlt1)および低酸素のマーカーであるhypoxia inducible factor 1α(HIF)に注目し、これらを用いた血管新生療法の基礎的研究を行い、臨床応用への展開を目的とした。
1.グリオーマにおけるsFlt1およびHIFの意義:グリオーマ組織のsFlt1,HIF,VEGFの発現量を定量した。VEGF/sFlt1が1以上、HIFの高発現は予後不良因子であった。
2.sFlt-1過剰発現の効果:sFlt1の遺伝子導入でsFltを過剰発現したグリオーマ細胞のマウスでの腫瘍増殖は、遺伝子導入していない腫瘍に比べて30%の抑制効果がみられた。
3.HIFを抑制するCPT-11の血管新生抑制効果:CPT-11は血管内皮細胞の増殖を選択的に抑制するとともに、グリオーマ細胞のHIFの遺伝子・蛋白発現それに続くVEGFの遺伝子・蛋白発現を著明に抑制した。
4.CPT-11の血管新生抑制スケジュールの開発:マウス皮下腫瘍モデルでCPT-11の投与方法の検討を行った。中等量短期間投与として10mg/kg(1-5,8-12日、総量100mg/kg)および40mg/kg(1-5,8-12日、総量400mg/kg)に加えて、低用量持続長期間投与として1mg/kg(1-21,29-49,57-77日、総量66mg/kg)および4mg/kg(1-21,29-49,57-77日、総量264mg/kg)を行った。低用量持続長期間投与により腫瘍抑制効果は著明であり、VEGF発現が抑制され、副作用がみられなかった。
5.漢方薬である十全大補湯の免疫賦活作用に加えて血管新生抑制作用をマウス皮下腫瘍モデルで明らかにした。
グリオーマに対するCPT-11の低用量持続長期間投与、十全大補湯の長期間投与はグリオーマのVEGF・HIFの発現、内皮細胞の増殖・管腔形成を抑制する抗血管新生療法として臨床応用が可能と考えられた。

報告書

(4件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (31件)

すべて 2005 2004 2003 その他

すべて 雑誌論文 (18件) 図書 (1件) 文献書誌 (12件)

  • [雑誌論文] Anti-angiogenic effects of SN38 (active metabolite of irinotecan) : inhibition of hypoxia-inducible factor-1/ VEGF expression of glioma and growth of endothelial cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Kamiyama H, Takano S, Tsuboi K et al.
    • 雑誌名

      J Cancer Res Clin Oncol 131

      ページ: 205-213

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Anti-angiogenic effects of Sn38 (active metabolite of irinotecan) : inhibition of hypoxia-inducible factor-1/VEGF expression of glioma and growth of endothelial cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Kamiyama H, Takano S, Tsuboi K, Matsumura A
    • 雑誌名

      J Cancer Res Clin Oncol 131

      ページ: 205-213

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Anti-angiogenic therapy for brain tumors. Present and future.2005

    • 著者名/発表者名
      Takano S
    • 雑誌名

      Nihon Rinsho (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Anti-angiogenic effects of SN38 (active metabolite of irinotecan) : Inhibition of hypoxia-inducible factor-1 / VEGF expression of glioma and growth of endothelial cells2005

    • 著者名/発表者名
      Kamiyama H, Takano S, Tsuboi K
    • 雑誌名

      J Cancer Res Clin Oncol 131

      ページ: 205-213

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Correlation between quantitative proton MRS chorine determination and MIB-1 index in glioma2005

    • 著者名/発表者名
      Matsumura A, Takano S et al.
    • 雑誌名

      J Crin Neurosci (In press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Autologous natural killer cell therapy for human recurrent malignant glioma.2004

    • 著者名/発表者名
      Ishikawa E, tsuboi K, Takano S et al.
    • 雑誌名

      Anticancer Res 24

      ページ: 1861-1871

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Angiogenesis and antiangiogenic therapy for malignant gliomas.2004

    • 著者名/発表者名
      Takano S, kamiyama H, Tsuboi K et al.
    • 雑誌名

      Brain Tumor Pathol 21

      ページ: 69-73

    • NAID

      120007131619

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Autologous natural killer cell therapy for human recurrent malignant glioma.2004

    • 著者名/発表者名
      Ishikawa E, Tsuboi K, Takano S et al.
    • 雑誌名

      Anticancer Res 24

      ページ: 1861-1871

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Angiogenesis and antiangiogenic therapy for malignant gliomas.2004

    • 著者名/発表者名
      Shingo Takano, Hiroshi Kamiyama, Koji Tsuboi, Akira Matsumura
    • 雑誌名

      Brain Tumor Pathol 21

      ページ: 69-73

    • NAID

      120007131619

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Angiogenesis and antiangiogenic therapy for malignant gliomas2004

    • 著者名/発表者名
      Shingo Takano, Hiroshi Kamiyama, Koji Tsuboi, Akira Matsumura
    • 雑誌名

      Brain Tumor Pathol 21

      ページ: 69-73

    • NAID

      120007131619

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Clinical results of proton beam therapy for skull base chordoma.2004

    • 著者名/発表者名
      Igaki H, Tsuboi K, Takano S et al.
    • 雑誌名

      Int J Radiat Oncol Biol Phys 60

      ページ: 1120-1126

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] X-irradiation to human malignant glioma cells enhances the cytotoxicity of autologous killer lymphocytes under specific conditions.2004

    • 著者名/発表者名
      Ishikawa E, Tsuboi K, Takano S et al.
    • 雑誌名

      Int J Radiat Biol Phys 59

      ページ: 1505-1512

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Therapeutic synergy of anti-VEGF antibody and ACNU chemotherapy on tumor growth and angiogenesis in human glioblastoma xenografts2003

    • 著者名/発表者名
      Takano S, Tsuboi K, Matsumura A, Nose T
    • 雑誌名

      Neuro-Oncol 5・1

      ページ: 1-7

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 脳腫瘍のキーワード:Tumor angiogenesis抑制療法2003

    • 著者名/発表者名
      高野晋吾
    • 雑誌名

      Clinical Neuroscience 21・5

      ページ: 554-556

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Effects of local injection of ex vivo expanded autologous tumor-specific T lymphocytes in cases with recurrent malignant gliomas2003

    • 著者名/発表者名
      Tsuboi K, Takano S et al.
    • 雑誌名

      Clin Cancer Res 9・9

      ページ: 3294-3302

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Anti-vascular endothelial growth factor antibody and nimustine as combined therapy : effects on tumor growth and angiogenesis in human glioblastoma xenografts.2003

    • 著者名/発表者名
      Takano S, Tsuboi K, Matsumura A, Nose T
    • 雑誌名

      Neuro-Oncol 5

      ページ: 1-7

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Tumor angiosupprssive therapy.2003

    • 著者名/発表者名
      Takano S
    • 雑誌名

      Clinical Neuroscience 21

      ページ: 554-556

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Effects of local injection of ex vivo expanded autologous tumor-specific T lymphocytes in cases with recurrent malignant gliomas.2003

    • 著者名/発表者名
      Tsuboi K, Saijo K, Ishikawa E, Tsurushima H, Takano S, Morishita Y, Ohno T
    • 雑誌名

      Clin Cancer Res 9

      ページ: 3294-3302

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [図書] 脳腫瘍に対する血管新生抑制療法:現状と展望2005

    • 著者名/発表者名
      高野晋吾
    • 出版者
      日本臨床(In press)
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 高野晋吾, 室井 愛, 阿久津博義, 佐藤弘茂, 松村 明: "下垂体腺腫におけるVEGF発現と血管構築"日本内分泌学会誌. 79 supple. 144-145 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 高野晋吾: "脳腫瘍のキーワード・Tumor angiogenesis抑制療法"Clinical Neuroscience. 21・5. 554-556 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Tsuboi K, Takano S et al.: "Effects of local injection of ex vivo expanded autologous tumor-specific T lymphocytes in cases with recurrent malignant gliomas"Clin Cancer Res. 9・9. 3294-3302 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ishikawa E, Tsuboi K, Takano S et al.: "Intratumoral injection of IL2-activated NK cells enhances the antitumor effect of intradermally injected paraformaldehyde-fixed tumor vaccine"Cancer Sci. 95・1. 98-103 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 高野晋吾: "脳腫瘍に対する血管新生抑制療法"脳神経外科速報. (In press). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Fujimoto A, Enomoto T, Takano S, Nose T: "Pitch perception abnormality as a side effect of carbamazepine"J Clin Neurosci. 11・1. 69-70 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 高野晋吾, 曾根博仁, 坪井康次, 松村 明, 能勢忠男: "内因性血管新生抑制物質thrombospondin-1によるglioblastomaの増殖抑制"ニューロオンコロジー. 12. 30-32 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Takano S, Tsuboi K, Matsumura, A, Nose T: "Therapeutic synergy of anti-VEGF antibody and ACNU chemotherapy on tumor growth and angiogenesis in human glioblastoma xenografts"ポストシークエンス時代における脳腫瘍の研究と治療 田淵和雄、白石哲也(編)、九州大学出版会. 333-339 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Takano S, Tsuboi K, Matsumura A, Nose T: "Anti-vascular endothelial growth factor antibody and nimustine as combined therapy in human glioblastoma xenografts"Neuro-Oncol. 5・1. 1-7 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 高野晋吾: "脳腫瘍のキーワード・Tumor angiogenesis抑制療法"Clinical Neuroscience. (in press). (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 高野晋吾, 室井 愛, 阿久津博義, 佐藤弘茂, 松村 明: "下垂体腺腫におけるVEGF発現と血管構築"日本内分泌学会誌. (in press). (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Matsumura A, Takano S, Nagata M, Anno I, Nose T: "Cervical intramedullary gliofibroma in a child"Pediatric Neurosurgery. 36. 105-110 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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