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線溶系酵素、組織プラスミノーゲンアクチベータ(tPA)の中枢神経毒性に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 14571313
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 脳神経外科学
研究機関山口大学

研究代表者

鈴木 倫保  山口大学, 医学部, 教授 (80196873)

研究分担者 藤澤 博亮  山口大学, 医学部, 講師 (50238565)
藤井 正美  山口大学, 医学部附属病院, 助教授 (90181320)
前川 剛志  山口大学, 医学部, 教授 (60034972)
研究期間 (年度) 2002 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2005年度: 500千円 (直接経費: 500千円)
2004年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2003年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
2002年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
キーワード組織プラスミノゲンアクチベータ / 神経毒性 / 興奮性アミノ酸 / 一酸化窒素 / 微少透析 / ラット / 血液脳関門 / 免疫組織化学 / 微小透析 / 免疫組織科学
研究概要

線溶カスケード分子であるtissue plasminogen activator (tPA)は発生過程および成体において重要な機能を発揮する一方、血栓溶解薬としても臨床使用されているが、中枢神経に対して毒性を有することも知られる。本研究の目的はtPAの中枢神経障害を生化学・組織学的局面から詳細に検討することである。本年度は、組織学的検索・免疫組織学的検索と共に、生化学的側面からの検索も進めた。成長雄ラットを使用。気管切開後、全身麻酔下におき、右頭頂部の骨窓から定位的に膜長3mmの微小透析プローブを刺入し、プローブ中に15μmol/l、30μmol/lのtPA溶液およびコントロールとして生理食塩水を潅流した。tPA溶液の灌流により、微小透析プローブ周辺に壊死性の病変が形成された。神経細胞は壊死に陥っていた。tPAは脳の細胞外液中を拡散して行くため、神経細胞の何らかの受容体にtPAが作用して毒性を発揮したものと考えられる。15μmol/l、30μmol/lと濃度を上げるにつれ病変の大きさは拡大し、統計学的に有意な差を認めた。また、tPAにより形成された病変内にエバンスブルーの広範な漏出が認められた。抗Laminin抗体による免疫組織学的検索では、病変内の血管内皮には染色が認められず、tPAにより生じたプラスミンの血管への病理的影響と考えられた。一酸化窒素(NO)の生成検索には、微小透析法によるNO代謝産物(NO_2^-,N0_3^-)の経時的測定を行った。その結果、tPA灌流開始直後から、濃度依存的に著明なNO代謝産物濃度の上昇が認められた。グルタミン酸の経時的測定では、NO代謝産物上昇に引き続いて濃度上昇が観察された。これらの結果から、tPAの神経毒性は血管への障害作用の他、ニューロンに存在するtPAレセプターおよびNMDAレセプターを介した細胞内カルシウム上昇が生じ、さらにNOその他の有害物質の作用によって生じたものと考えられた。

報告書

(5件)
  • 2005 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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