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低濃度局所麻酔薬による増殖因子受容体におけるチロシンキナーゼ活性化作用の研究

研究課題

研究課題/領域番号 14571459
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 麻酔・蘇生学
研究機関京都府立医科大学

研究代表者

廣瀬 宗孝  京都府立医科大学, 医学研究科, 助手 (50275228)

研究期間 (年度) 2002 – 2003
研究課題ステータス 完了 (2003年度)
配分額 *注記
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2003年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2002年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
キーワードチロシンキナーゼ / リドカイン / リン酸化 / 脱リン酸化 / 角膜上皮細胞 / 乳癌細胞 / 上皮増殖因子受容体 / インスリン様増殖因子受容体 / インスリン受容体 / 国際情報交換
研究概要

局所麻酔薬は、ナトリウムチャンネルの非活性化ゲートに作用することにより、ナトリウムチャンネル遮断作用を来たすことが知られている。研究代表者の研究目的は、受容体型チロシンキナーゼ内の酵素活性部位における自己リン酸化部位周辺のアミノ酸配列の性質が、ナトリウムチャンネル非活性化ゲート周辺のアミノ酸配列の性質と非常に類似していることに基づき、局所麻酔薬のチロシンキナーゼに対する作用及びそのメカニズムを解明するものである。芳香環をもつアミンである局所麻酔薬が「静電気力、π-πスタッキング、cation-π結合、C-H-π結合を介して、芳香環アミノ酸、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸と相互作用を持つ」という仮脱のもとに、上皮増殖因子受容体(Epldermal Growth Factor Receptor, EGFR)、インスリン様増殖因子受容体(lnsulin-like growth factor receptor, IGFR)およびインスリン受容体における自己リン酸化に対するリドカインの作用を検討した。
精製したEGFRを用いたin vitroにおける予備実験では、低濃度リドカインはEGFRのチロシンキナーゼ活性を増加し、高濃度では抑制した。しかしin vivoでは400μMのリドカインは、EGF刺激によるヒト角膜上皮細胞増殖を抑制し、EGF刺激によるEGFRの自己リン酸化も抑制した。局所麻酔薬は、ヒト角膜上皮細胞膜上のEGFRのチロシンキナーゼ活性を抑制することにより細胞増殖を抑制することが示唆された。
リドカインは、インスリン受容体におけるインスリン刺激により自己リン酸化を抑制するのみでなく、自己リン酸化を受けたチロシン残基に対して脱リン酸化作用も有することを明らかにした。また乳癌細胞のMCF-7は、細胞増殖過程でIGFRが重要な役割をもつことが知られており、400μM以上のリドカインがMCF-7における細胞増殖作用を有することを明らかにした。IGFRの活性化ループは、インスリン受容体の活性化ループと同じアミノ酸配列を有することから、リドカインによるIGFRの脱リン酸化作用がMCF-7における細胞増殖を抑制した可能性が示唆された。

報告書

(3件)
  • 2003 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (13件)

  • [文献書誌] 平田昌史: "リドカインのヒト角膜上皮細胞増殖抑制作用の機序について"日本ペインクリニック学会誌. 9. 265 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Munetaka Hirose: "Mechanism of suppression of insulin signaling with lignocaine"British Journal of Phamacology. 136. 76-80 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 廣瀬宗孝: "鏡視下術後の鎮痛"ペインクリニック. 24. 32-38 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Munetaka Hirose: "Suppression of Insulin Signalling by a Synthetic Peptide KIFMK Suggests the Cytoplasrnio Linker between DIII-S6 and DIV-S1 as a Local Anaesthetic Binding Site on the Sodium Channel."British Journal of Phamacology. (印刷中). (2004)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Masashi Hirata: "Lidocaine inhibits tyrosine kinase activity of the epidermal growth factor receptor and suppreses proliferation of corneal epithelial cells."Anesthesiology. (印刷中). (2004)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Munetaka Hirose et al.: "Mechanism of suppression of insulin signaling with lignocaine"British Journal of Pharmacology. 136. 76-80 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Munetaka Hirose et al.: "Suppression of Insulin Signalling by a Synthetic Peptide KIFMK Suggests the Cytoplasmic Linker between DIII-56 and DIV-S1 as a Local Anaesthetic Binding Site on the Sodium Channel."British Journal of Pharmacology. (in press). (2004)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Masashi Hirata et al.: "Lidocaine inhibits tyrosine kinase activity of the epidermal growth factor receptor and suppresses proliferation of corneal epithelial cells."Anesthesiology. (in press). (2004)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Munetaka Hirose: "Suppression of Insulin Signalling by a Synthetic Peptide KIFMK Suggests the Cytoplasmic Linker between DIII-S6 and DIV-S1 as a Local Anaesthetic Binding Site on the Sodium Channel."British Journal of Pharmacology. (印刷中). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 廣瀬宗孝: "鏡視下術後の鎮痛"ペインクリニック. 24. 32-38 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Masashi Hirata: "Lidocaine inhibits tyrosine kinase activity of the epidermal growth factor receptor and suppreses proliferation of corneal epithelial cells."Anesthesiology. (印刷中). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 平田昌史: "リドカインのヒト角膜上皮細胞増殖抑制作用の機序について"日本ペインクリニック学会誌. 9巻・3号. 265 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Munetaka Hirose: "Mechanism of suppression of insulin signaling with lignocaine"British Journal of Phamacology. 136. 76-80 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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