加齢黄斑変性における脈絡膜血管新生の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 14571659
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 眼科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 大野 京子 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 講師 (30262174)
• 研究分担者: 望月 学 (望月 學) 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10010464) ; 森田 育男 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (60100129)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2003年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2002年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
• キーワード: 細胞色素上皮細胞 / 加齢黄斑変性 / 脈絡膜新生血管 / 色素上皮由来因子 / 血管内皮増殖因子 / 酸化ストレス / 網膜色素上皮細胞 / 加齢黄班変性 / 脈絡膜血管新生 / PEDF / VEGF

研究概要

加齢黄斑変性における脈絡膜血管新生のメカニズムにおいて,特に網膜色素上皮細胞(RPE)が産生する強力な血管新生抑制因子である色素上皮由来因子(pigment epithelium-derived factor ; PEDF)に注目して研究を行った。ヒト培養RPEをin vitroで分化誘導すると未分化の状態に比較し,血管内皮増殖因子(vascular endothelial growth factor ; VEGF)の発現上昇とともにPEDFの発現が著明に上昇してくることがmRNAレベル,蛋白レベルで示された。つぎに分化誘導後のRPEに加齢黄斑変性を惹起する可能性のある病的刺激として酸化ストレスを負荷(hydrogen peroxide ; H_2O_2)すると,VEGFは高濃度に発現したまま変化はなかったが,PEDFのみがmRNAレベル,蛋白レベルともに発現が低下した。さらにH_2O_2負荷後のRPE培養上清を血管内皮細胞に添加して血管腔形成を調べたところ,分化RPEの培養上清は血管腔形成を著明に抑制していたがH_2O_2負荷後のRPE培養上清はH_2O_2の濃度依存性に血管新生を促進した。一方培養上清から免疫沈降法にてPEDFのみを除去すると分化RPE培養上清の有する血管新生抑制効果は消失しH_2O_2負荷後と同程度の血管新生促進を示すようになった。以上の結果は,RPEは分化状態ではVEGFとPEDFをともに高濃度に産生し,両者のバランスが保たれているため血管新生は生じないが,酸化ストレス負荷によりPEDFのみが有意に減少し両者のバランスが崩れることにより血管新生への引き金が引かれるのではないかという可能性を示唆するものである。

研究成果

• [文献書誌] Ohno-Matsui K, et al.: "Reduced retinal angiogenesis in MMp-2 deficient mice."Invest Opthalmol Vis Sci. 44. 5370-5375 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ohno-Matsui K, et al.: "Vascular endothelial growth factor upregulates pigment epithelium-derived factor via VEGFR-1 in human retinal pigment epithelial cells."Biochem Biophys Res Commun. 303. 962-967 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ohno-Matsui K, et al.: "Inducible expression of VEGF in adult mice causes severe proliferative retinopathy and retinal detachment."Am J Pathol. 160. 711-719 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ohno-Matsui K, et al.: "Novel mechanism for age-related macular degeneration : An equilibrium shift between the angiogenesis factors VEGF and PEDF"J Cell Physiol. 189. 323-333 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yoshida T, Ohno-Matsui K: "Myopic Chorodial Neovascularization : A 10-year Follow-up"Ophthalmology. 110. 1297-1305 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Uetama T, Ohno-Matsui K, et al.: "Phenotypic change regulates monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) gene expression in human retinal pigment epithelial cells"J Cell Physiol. 197. 77-85 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 大野 京子: "眼科診療ガイド"文光堂. 719 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ohno-Matsui K, Morita I, Tombran-Tink J, Mrazek D, Onodera M, Uetama T, Hayano M, Murota S, Mochizuki M.: "Novel mechanism for age-related macular degeneratloin: An equilibrium shift between the angiogenesis factors VEGF and PEOF."J Cell Physiol. 189. 323-333 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ohno-Matsui K, Hirose A, Yamamoto S, Saikia J, Okamoto N, Chang M, Bok D, Zack DJ, Campochiaro PA.: "Inducible expression of VEGF in adult mice causes severe proliferative retinopathy and retinal detachment"Am J Pathol. 160. 711-719 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Baba T, Ohno-Matsui K, Voshida T, Yasuzumi K, Futagami S, Tokoro T, Mochizuki M.: "Optical coherence tomography of choroidal neovascularization in high myopia."Acta Ophthalmol. 80. 82-87 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yashida T, Ohno-Matsui K, Ohtake Y, Takashima T, Futagami S, Baba T, Yasuzumi K, Tokoro T, Mochizuki M.: "Long-term visual prognosis of choroidal neovascularizarion in high myopia. A comparison between age groups."Ophthalmology. 109. 712-719 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takei H, Ohno-Matsui K, Hayano M, Mochizuki M.: "Indocyanine green angiographic findings of acute retinal necrosis."Jpn J Ophthalmol. 46. 330-335 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kojima A, Ohno-matsui K, Mitsuhashi T, Ichinose S, Nemoto T, Akashi T, Eishi Y, Ikeda S, Hirose A, Mochizuki M.: "Choroidal vascular lesions identified by ICG angiography in a case of familial amyloidotic polyneuropathy."Jpn J Ophthalmol. 47. 97-101 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yasuzumi K, Ohno-Matsui K, Yashida T, Kojima A, Shimada N, Futagami S, Tokoro T, Mochizuki M.: "Peripapillary crescent enlargement in highly myopic eyes evaluated by fluorescein and indocyanine green angiography."Br J Ophthalmol. 87. 1088-1090 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ohno-Matsui K, Yoshida T, Uetama T, Mochizuki M, Morita I.: "Vascular endothelial growth factor upregulates pigment epithelium-derived factor via VEGFR-1 in human retinal pigment epithelial cells."Biochem Biophys Res Commun. 303. 962-967 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Uetama T, Ohno-Matsui K, Nakahama K, Morita I, Mochizuki M.: "Phenotypic change regulates monocyte chemoattractant protein-I (MCP-1) gene expression in human retinal pigment epithelial cells."J Cell Physiol. 197. 77-85 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Miyagishi D, Ohno-Matsui K, Amagasa T, Morita I.: "Regulation of the expression of pigment epithelium-derived factor, an anti-angiogenic factor in human oral squamous cell carcinoma cell lines."Cancer Lett. 196. 77-83 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Fujita H, Takse H, Ohno-Matsui K, Mochizuki M, Morita I.: "Prolonged exposure to high glucose impaired cellular behavior of normal human cornealepithelial cells."Curr Eye Res. 27. 197-203 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ohno-Matsui K, Uetama T, Yoshida T, Hayano M, Itoh T, Morita I, Mochizuki M.: "Reduced retinal angiogenesis in MMP-2 deficient mice."Invest Ophthalmol Vis Sci. 44. 5370-5375 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kojima A, Ohno-Matsui K, Teramukai S, Yoshida T, Ishihara Y, Kobayashi K, Shimada N, Yasuzumi K, Futagami S, Tokoro T, Mochizuki M.: "Factors associated with the development of chorioretinal atrophy around choroidal neovascularization in pathologic myopia."Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol. 242. 114-119 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shimada N, Ohno-Matsui K, Harino S, Yoshida T, Yasuzumi K, Kojima A, Kobayashi K, Futagami 3, Tokoro T, Mochizuki M.: "Retinal blood flow is reduced in high myopia."Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ohno-Matsui K et al.: "Reduced retinal angiogenesis in MMP-2-deficient mice."Invest Ophthalmol Vis Sci. 44. 5370-5375 (2003)
• [文献書誌] Ohno-Matsui K et al.: "Vascular endothelial growth factor upregulates pigment epithelium-derived factor via VEGFR-1 in human retinal pigment eithelial cells."Biochem Biophys Res Commun. 303. 962-967 (2003)
• [文献書誌] Miyagishi D, et al.: "Regulation of the expression of pigment epithelium-derived factor, an anti-angiogenic factor in human oral squamous cell carcinoma cell lines."Cancer Lett. 196. 77-83 (2003)
• [文献書誌] Uetama T, et al.: "Phenotypic change regulates monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1)gene expression in human retinal pigment epithelial cells."J Cell Physiol. 197. 77-85 (2003)
• [文献書誌] Ohno-Matsui K, et al.: "Patchy atrophy and lacquer cracks predispose to the development of choroidal neovascularization in pathologic myopia."Br J Ophthalmol. 87. 570-573 (2003)
• [文献書誌] Yoshida T, et al.: "Myopic Choroidal Neovascularization : A 10-year Follow-up."Ophthalmology. 110. 1297-1305 (2003)
• [文献書誌] Ohno-Matsui K, et al.: "Patchy atrophy and lacquer cracks predispose to the development of choroidal neovascularization in pathologic myopia"British Journal of Ophthalmology. 87. 570-573 (2003)
• [文献書誌] Baba T, Ohno-Matsui K, et al.: "Prevalence and characteristics of foveal retinal detachment without macular hole in high myopia"American Journal of Ophthalmology. 135. 338-342 (2003)
• [文献書誌] Kojima A, Ohno-Matsui K, et al.: "Choroidal vascular lesions identified by ICG angiography in a case of familial amyloidotic polyneuropathy"Japanese Journal of Ophthalmology. 47. 97-101 (2003)
• [文献書誌] Ohno-Matsui K, et al.: "Inducible expression of VEGF in adult mice causes severe proliferative retinopathy and retinal detachment"American Journal of Pathology. 160. 711-719 (2002)
• [文献書誌] Yoshida T, Ohno-Matsui K, et al.: "Long-term visual prognosis of choroidal neovascularization in high myopia: A comparison between age groups"Ophthalmology. 109. 712-719 (2002)