遺伝子に作用する医薬品の開発と安定同位体標識化DNAを用いた相互作用の解明

• 研究課題/領域番号: 14572012
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 化学系薬学
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 川島 悦子 東京薬科大学, 薬学部, 助教授 (30057343)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円); 2003年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2002年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
• キーワード: ピロールポリアミド-ヌクレオシド複合体 / 薬とDNAの相互作用 / Tm値 / CDスペクトル / 立体選択的重水素化 / (5'R)-[5'-^2H;5'-^<13>C]ヌクレオシド / 遺伝子発現制御物質 / ポリアミド-ヌクレオシドハイブリッド / ピロールポリアミド / DNAとの相互作用 / 安定同位体標識化ヌクレオシド / [5-^2H_1;5-^<13>C]リボフラノース / 効率的合成法の開発 / 遺伝子発現制御薬 / ポリアミド修飾ヌクレオシド / 高立体選択的重水素化 / D-(5R)[5-^2H_1;5-^<13>C]リボース / {D-(5R)[5-^2H_1;5-^<13>C]リボシル}チミン

研究概要

癌,ウイルス性疾患および遺伝子疾患の治療薬として期待できる遺伝子発現制御物質に着目し,現在までに報告のないポリアミドとヌクレオシドの両方の特性を備えたポリアミド-ヌクレオシド縮合体を考案し,合成の検討,DNAとの相互作用に関する研究を行い以下の研究実績を得た.
1.遺伝子発現制御物質としてのポリアミトヌクレオシド縮合体の設計と合成:ピロールポリアミド-アデノシン縮合体(Apy),3-アミノプロピオニルリンカーを介したグアノシンとピロールポリアミド縮合体(GBP),および3-アミノプロピルリンカーを介したグアノシンとピロールポリアミド縮合体(GAP)を考案し合成を達成した.2.ピロールポリアミド-ヌクレオシド縮合体とDNAとの相互作用の検討:塩基配列の異なる3種のDNA二重鎖と合成したApy,GBPおよびGAPとの相互作用をTm値およびCDを用いて検討した結果.Apy,GBPおよびGAPは配列認識能を持っていることが明らかとなった.特にGAPは高い選択性を持ち,対照物質のDistamycin AおよびApyおよびGBPより優れた配列認識能を有することを見いだした.これら合成物は遺伝子発現制御効果を期待できることから,さらなる新規抗ウイルス薬,抗がん剤,遺伝子疾患治療薬として今後の発展に期待が抱けるものと思われる.3.高立体選択的あるいは特定部位を標識した安定同位体標識化ヌクレオシドの効率的合成法の開発:{D-(5R)-[5-^2H_1;5-^<13>c]リボシル}チミンの合成を達成した.この標識化リボヌクレオシド誘導体を構成単位としたオリゴマーを合成すれば,医薬品等との相互作用時のNMR測定により詳細な構造解析が可能となると期待できる.

研究成果

• [文献書誌] Kawashima, E., Umabe, K., Sekine, T.: "Synthesis of [5'-^<13>C]Ribonucleosides and 2'-Deoxy[5'-^<13>c]ribonucleosides"The Journal of Organic Chemistry. 67. 5142-5151 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kawashima, E., Itoh, D., Kamaike, K., Terui, Y., Oshima, T.: "Synthesis and Analysis of Nucleosides Bearing Pyrrolepolyamide Binding to DNA."Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids.. 22. 1309-1311 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ohba, Y., Kamaike, K., Terui, Y., Oshima, T., Kawashima, E.: "Design, synthesis and analysis of antiviral nucleosides bearing pyrrolepolyamide binding to nucleic acid (II):N^2- pyrrolepolyamidopropionylguanosine"Nucleic Acids Research Supplement. 29-30 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kawashima, E., Kamaike, K.: "Synthesis of Stable-isotope (^<13>C and ^<15>N) Labeled Nucleosides and Their Applications"Mini-Reviews in Organic Chemistry.. (In press). (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kawashima, E., Sekine, T., Umabe, K., Kamaike, K., Mizukoshi, T., Shimba, N., Suzuki, E., Kojima, C.: "New Sequential-Assignment Routes of Nucleic Acid NMR Signals Using A [5'-^<13>C]-Labeled DNA Dodecamer"Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids.. 23. 255-262 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kawashima, E., Umabe, K., Sekine, T.: "Synthesis of [5'-^<13>C]Ribonucleosides and 2'-Deoxy[5'-^<13>c]ribonucleosides"J.Org.Chem.. 67. 5142-5151 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kawashima, E., Itoh, D., Kamaike, K., Terui, Y., Oshima, T.: "Synthesis and Analysis of Nucleosides Bearing Pyrrolepolyamide Binding to DNA."Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids. 22. 1309-1311 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ohba, Y., Kamaike, K., Terui, Y., Oshima, T., Kawashima, E.: "Design, synthesis and analysis of antiviral nucleosides bearing pyrrolepolyamide binding to nucleic acid (II) : N^2-pyrrolepolyamidopropionylguanosine"Nucleic Acids Research. Supplement. 29-30 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kawashima, E., Sekine, T., Umabe, K., Kamaike, K., Mizukoshi, T., Shimba, N., Suzuki, E., Kojima, C.: "New Sequential-Assignment Routes of Nucleic Acid NMR Signals Using A [5'-^<13>C]-Labeled DNA Dodecamer"Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids. 23(1&2). 255-262 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kawashima, E., Kamaike, K.: "Synthesis of Stable-isotope (^<13>C and ^<15>N) Labeled Nucleosides and Their Applications."Mini-Reviews in Organic Chemistry. in press. (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kamaike, K., Namiki, T., Kawashima.E.: "6-(Levulinyloxymethyl)-3-methoxy-2-nitrobenzoyl and 2-(Levulinyl oxy-methyl)-5-methoxy-4-nitrobenzoyl Groups as Novel Base-labile Groups for 5'-Hydroxy Protection in Solid-phase Oligonucleotides Synthesi"Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids. 22(4). 469-487 (2003)
• [文献書誌] Ohba, Y., Kamaike, K., Terui, Y., Oshima, T., Kawashima, E.: "Design, synthesis and analysis of antiviral nucleosides bearing pyrrolepolyamide binding to nucleic acid (II) : N^2-pyrrolepolyamidopropionyl"Nucleic Acids Research Supplement. 29-30 (2003)
• [文献書誌] Kamaike, K., Namiki, T., Kawashima, E.: "Novel Base-Labile Protecting Groups for 5'-Hydroxyl protection in Solid-Phase Oligonucleotide Synthesis"Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids. 22. 1011-1015 (2003)
• [文献書誌] Kawashima.E., Itoh, D., Kamaike, K.Terui, Y., Oshima, T.: "Synthesis and Analysis of Nucleosides Bearing Pyrrolepolyamide Binding to DNA"Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids. 22. 1309-1311 (2003)
• [文献書誌] Kawashima, E., Sekine, T., Umab e, K., Kamaike, K.Mizukoshi, T., Shimba, N., Suzuki, E., Kojim: "HMQC-NOESY NMR Study of a DNA Dodecamer with ^<13>C-Labeling at the 5' Positions"Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids. 24. 255-262 (2004)
• [文献書誌] Etsuko Kawashima: "Synthesis of [5'-^<13>C] Ribonucleosides and 2'-Deoxy[5'-^<13>C] ribonucleosides"The Journal of organic chemistry. 67・15. 5142-5151 (2002)