研究課題/領域番号 |
14572078
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 補助金 |
応募区分 | 一般 |
研究分野 |
生物系薬学
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研究機関 | 明治薬科大学 |
研究代表者 |
菱沼 滋 明治薬科大学, 薬学部, 講師 (70211505)
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研究期間 (年度) |
2002 – 2003
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研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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配分額 *注記 |
3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2003年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2002年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
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キーワード | アストロサイトーマ細胞 / ヒスタミンH_1受容体 / 脱感作 / 再感作 / 細胞内移行 / 結合親和性 / カルモジュリン / CaMキナーゼII / カルシニューリン / CadキナーゼII |
研究概要 |
ヒト・アストロサイトーマ細胞を用い、ヒスタミン刺激に伴うヒスタミンH_1受容体の細胞内移行と薬物感受性変化に対する細胞内Ca^<2+>シグナリングを介した制御機構に関して、次の知見を得た。まず、細胞表面H_1受容体がヒスタミンによって刺激されると、細胞内Ca^<2+>濃度が上昇してCa^<2+>/カルモジュリン(CaM)が一過性に活性化され、活性化されたCaMはG蛋白質共役型受容体キナーゼ(GRKs)を阻害して受容体の細胞内移行を抑制し、受容体を一時的に細胞膜上に留めておくと考えられる。その間に、CaMはCaMキナーゼIIとプロテインホスファターゼ2B (PP2B)を介して細胞表面H_1受容体のヒスタミンに対する親和性を制御し、脱感作および一過性再感作を誘発すると考えられる。そして、次に、Ca^<2+>ポンプなどによって細胞質Ca^<2+>濃度が低下すると、今までCa^<2+>/CaMによって抑制されていたGRKsが作動し始め、受容体とG蛋白質との脱共役と受容体の細胞内移行が誘発される。そして細胞内に移行した受容体は、プロテインホスファターゼ2A(PP2A)を介した再感作機構によって正常な受容体として細胞膜にリサイクリングされる。ヒスタミン刺激によるH_1受容体の細胞内移行は、イオノマイシン(Ca^<2+>イオノフォア)を用いた細胞内Ca^<2+>濃度の持続的な上昇によって影響を受けなかったことから、H_1受容体を介さない細胞内Ca^<2+>濃度上昇は、受容体の細胞内移行を阻害しないと考えられる。今後、細胞内Ca^<2+>シグナリングによる受容体の細胞内移行と薬物感受性変化の制御機構の詳細を更に明らかにする予定である。
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