| 研究課題/領域番号 |
14572152
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
東 洋 国立大学法人東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (20134736)
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| 研究分担者 |
土井 庄三郎 国立大学法人東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (80262195)
尾林 聡 国立大学法人東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助手 (10262180)
増田 均 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助手 (60323680)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2004年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2003年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2002年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
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| キーワード | Hyperglycemia / Accelerated intimal hyperplasia / Enhanced arginase activity / Endogenous NOS inhibitors / Polyamines / Aldose reductase / Ornithine decarboxylase / Ornithine aminotransferase / 高血糖 / 内膜肥厚増悪 / arginase活性亢進 / N^G-hydroxy-L-arginine / putrescine / omithine decarboxvlase (ODC) / NO synthase / Arginase / DDAH / Ornithine / ODC / OAT / Polyamine / L-Arginine / Nitric oxide synthase / Nitric oxide / Proline / Vascular remodeling |
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| 研究概要 |
Alloxan誘発の高血糖ウサギにおいて、頸動脈内膜剥離後に惹起される内膜肥厚は著明に増悪し、この増悪には(1)DDAH活性低下に起因する内因性NOS阻害因子の蓄積、(2)内因性NOS阻害因子の蓄積に伴うNO産生低下、(3)arginase活性亢進ならびに(4)aldose reductase活性化が密接に関与することを明らかにした。肥厚頸動脈標本でのarginase活性は、高血糖により著明に亢進しており、NO産生の著明な低下を伴っていた。このNO産生低下は、NO産生経路における中間生成物、N^G-hydroxy-L-arginine (NOHA)または過剰L-arginine添加によって抑制された。また、NOHAはarginaseを濃度依存的に抑制した。さらに、ODC活性も亢進しており、NO donorであるsodium nitroprussideはODCを濃度依存的に抑制した。血管壁でのputrescine含量は高血糖群において著明に増加していた。以上の事実は、高血糖によってDDAH活性が低下すると内因性NOS阻害因子が蓄積しNOSが抑制されるので、NOならびにNOHA産生が低下し、そのためにODCならびにarginase活性がそれぞれ亢進する。その結果、putrescine産生亢進とL-arginine含量低下とをもたらすのであろう。L-arginine含量低下のためにNOSによって媒介されるNO産生低下が加速し、また、aldose reductase活性化に伴って、NADPHの消費が促進されるので結果的にNOS活性は抑制されNO産生のさらなる低下の一翼を担うと考えられた。Putrescineは強力な細胞増殖促進活性を有しており、これらが複合的に作動する結果、高血糖によって内膜肥厚が著明に増悪したのであろう。
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