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標準的3剤併用ピロリ菌除菌療法によるCYP3A阻害作用の検討

研究課題

研究課題/領域番号 14572166
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 応用薬理学・医療系薬学
研究機関明治薬科大学

研究代表者

越前 宏俊  明治薬科大学, 薬学部, 教授 (00191924)

研究分担者 大西 明弘  東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教授 (00194225)
研究期間 (年度) 2002 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2004年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2003年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2002年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
キーワードクラリスロマイシン / シトクロームP450 / ヘリコバクターピロリ菌 / 薬物相互作用 / ランソプラゾール / コルチゾール / 部分代謝クリアランス / 6β水酸化コルチゾール
研究概要

標準的なヘリコバクターピロリ(HP)菌除菌療法はプロトンポンプ阻害薬、アモキシシリン、クラリスロマイシンの3剤併用であるが、抗HP作用の中心であるクラリスロマイシン(CAM)は、シトクロムP450(CYP)3A4分子種の代謝活性を阻害することが知られており、多くのCYP3A4基質薬物との薬物相互作用が報告されている。この薬物相互作用機構をin vitro実験系とHP菌除菌療法施行中の患者で検討した。ヒト肝ミクロゾーム実験系を用いた検討では、CAMはCYP3A4選択的な阻害作用を有するものの、その阻害作用は弱く、治療量のCAMで得られるヒトの血漿中薬物濃度においては、わずか5%内外のCYP3A4活性阻害の影響しか示さないことが判明した。一方、HP除菌療法に標準的に用いられる投与量(400-800mg/day)と投与期間(1週間)で、CYP3A4活性の指標である内因性コルチゾールの6β位水酸化体への代謝クリアランス(CLm_<6・OHC>)が50%程度低下した。この矛盾は、ヒト肝ミクロゾーム実験系における競合的な酵素阻害では評価できない、薬物代謝酵素に対するmechanism-based阻害によるものであることを明らかにした。その結果、CAMは、時間依存的および濃度依存的なmechanism-based機構のCYP3A4阻害作用を有しており、種々の仮定をおいてin vitroからin vivoへの阻害強度の予測を行うと、ほぼin vivoでの阻害強度が予測できた。以上の結果から、標準的なピロリ菌除菌療法に用いられる投与量でのCAMは、肝薬物代謝酵素CYP3Aを有意に阻害するが、その機構はいわゆるmechanism-based阻害機構であり、その強度予測には、通常の基質競合に基づく検討のみならず、mechanism-based阻害の検討が必要であることが明らかとなった。

報告書

(4件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2004 2003 2002 その他

すべて 雑誌論文 (8件) 文献書誌 (4件)

  • [雑誌論文] 医薬品の相互作用:その虚像と実像・科学的実証を求めて2004

    • 著者名/発表者名
      越前宏俊
    • 雑誌名

      臨床薬理 35

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 標準的3剤併用ヘリコバクターピロリ菌除菌療法におけるクラリスロマイシンの投与量依存的CYP3A阻害作用2003

    • 著者名/発表者名
      越前宏俊, 牛尼秀樹, 大西明弘
    • 雑誌名

      臨床薬理 34

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Reduced urinary 6b-hydroxycortisol to cortisol ratios in patients with liver cirrhosis2003

    • 著者名/発表者名
      Shibuya M, Echzien H, Kubo S, Tamura N, Suzuki K, Ushiama H, Ohnishi A
    • 雑誌名

      Hepatology Res 26

      ページ: 28-33

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The in vivo effects of sho-saiko-to, a traditional Chinese herbal medicine, on two cytochrome P450 enzymes (A2 and 3A) and xanthine oxidase in man2003

    • 著者名/発表者名
      Saruwatari J, Nakagawa K, Shindo J, Nachi S, Echizen H, Ishizaki T
    • 雑誌名

      J Pharm Pharmacol 55

      ページ: 1553-1559

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Reduced urinary 6b-hydroxycortisol to cortisol rations in patients with liver cirrhosis2003

    • 著者名/発表者名
      Shibuya Masahiko, Hirotoshi Echizen, Suzuko Kubo, Noboru Tamura, Koichi Suzuki, Hideki Ushiama, Akihiko Ohnishi
    • 雑誌名

      Hepatol Res 26

      ページ: 28-33

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The in vivo effects of sho-saiko-to, a traditional Chinese herbal medicine, on two cytochrome P450 enzymes (1A2 and 3A) and xanthine oxidase in man.2003

    • 著者名/発表者名
      Junji Saruwatari, Kazuko Nakagawa, Junichi Shindo, Shinobu Nachi, Hitotoshi Echizen, Takashi Ishizaki
    • 雑誌名

      J Pharm Pharmacol 55

      ページ: 1553-1559

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Dose-dependent inhibition of CYP3A activity by clarithromycin during Helicobacter pylori eradication therapy assessed by changes in lansoprazole levels and partial cortisol clearance to 6(β-hydroxycortisol2002

    • 著者名/発表者名
      Ushiama H, Echizen H, Nachi S, Ohnishi A
    • 雑誌名

      Clin Pharmacol Ther 72

      ページ: 33-43

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Dose-dependent inhibition of CYP3A activity by clarithromycin during Helicobactoer Pylori eradication therapy assessed by changes in plasma lansoprazole levels and partial cortisol clearance to 6b-hydroxycortisol2002

    • 著者名/発表者名
      Hideki Ushiama, Hirotoshi Echizen, Shinobu Nachi, Akihiro Ohnishi
    • 雑誌名

      Clin Pharmacol Ther 72

      ページ: 33-43

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shibuya M, Echzien H, Kubo S, Tamura N, Suzuki K, Ushiama H, Ohnishi A: "Reduced urinary 6b-hydroxycortisol to cortisol ratios in patients with liver cirrhosis"Hepatology Res. 26. 28-33 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 越前宏俊, 牛尼秀樹, 大西明弘: "標準的3剤併用ヘリコバクターピロリ菌除菌療法におけるクラリスロマイシンの投与量依存的CYP3A阻害作用"臨床薬理. 34. 267S-268S (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Saruwatari J, Nakagawa K, Shindo J, Nachi S, Echizen H, Ishizaki T: "The in vivo effects of sho-saiko-to, a traditional Chinese herbal medicine, on two cytochrome P450 enzymes (A2 and 3A) and xanthine oxidase in man"J Pharm Pharmacol. 55. 1553-1559 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ushiama H, Echizen H, Nachi S, Ohnishi A: "Dose-dependent inhibition of CYP3A activity by clarithromycin during Helicobactre pylori eradication therapy assessed by changes in plasma lansoprazole levels and partial cortisol clearance to 6β-hydroxycortisol"Clin Pharmacol Ther. 72. 33-43 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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