| 研究課題/領域番号 |
14580703
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
細胞生物学
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| 研究機関 | 東京都立大学 |
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研究代表者 |
久永 眞一 (久永 真市) 東京都立大学, 理学研究科, 教授 (20181092)
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| 研究分担者 |
斎藤 太郎 東京都立大学, 理学研究科, 助手 (70301413)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2003年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2002年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
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| キーワード | Cdk5 / リン酸化 / プロテインキナーゼ / 神経 / アルツハイマー病 / プロテアソーム / カルパイン / シグナル伝達 / p35 / タンパク分解 / 長期増強 / グルタミン酸受容体 / シナプ / 神経細胞 / カルシウム / NMDA / 記憶 |
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| 研究概要 |
サイクリン依存性キナーゼ群(Cdks)は細胞周期進行に関わる最も重要な因子である。ただし、Cdk5のみは分裂を停止した神経細胞で活性が検出される特異なCdksである。Cdk5の活性制御については、活性化サブユニットp35が必要であるということ以外殆ど判っていない。我々の最近の研究で、(a)制御サブユニットp35の蛋白量はプロテアソームによる分解で調節されていること、(b)p35のp25への限定分解がカルパインによっておこなわれることを報告している。本研究では、それらの結果を更に発展させ、プロテアソームによる全分解とカルパインによる限定分解の制御機構を明らかにした。p35のin vitroにおける全分解はATPとフォスファターゼ阻害剤であるmicrocystin存在下で誘導された。この分解誘導はラットの胎児脳ではみられたが、成体脳では分解が起こらず、一旦リン酸化されても、p35は脱リン酸化されてしまった。胎児脳と成体脳の分解活性を調べたところ、分解活性に加えて分解されるp35にも性質の違いがあることが判明した。p35のリン酸化がその違いではないかと考え検討した。p35をあらかじめリン酸化しておくと、カルパインに対する抵抗性が現れた。このリン酸化はCdk5による自己リン酸化であることが、キナーゼ活性を持たないCdk5を用いた実験から明らかとなった。但し、リン酸化部位は(S/T)PのCdk5のコンセンサスリン酸化部位以外にあることが、リン酸化されない変異体を用いた実験によって判明した。p35のリン酸化は脳の成熟に伴って変化していた。加齢に伴いp35のリン酸化は減少し、カルパインによる限定分解を受けやすくなっていた。この性質は成熟神経細胞の脆弱性を反映しているものではないかと考えられた。
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