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神経発生および神経変性疾患における神経細胞死の分子機構に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 14580730
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 神経解剖学・神経病理学
研究機関長浜バイオ大学 (2004-2005)
大阪大学 (2002-2003)

研究代表者

植月 太一  長浜バイオ大学, バイオサイエンス学部, 教授 (20260309)

研究期間 (年度) 2002 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2005年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2004年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2003年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2002年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
キーワード神経細胞 / アルツハイマー病 / 神経変性 / アポトーシス / ブラダーウィリー症候群 / ネクジン / ノックアウトマウス / アミロイド前駆体蛋白質 / 遺伝子導入ベクター / バキュウロウイルスベクター / プラダーウィリー症候群 / バキュロウイルスベクター / アデノウイルスベクター / E2F1 / 遺伝子治療 / 神経発生 / カスパーゼ
研究概要

本研究はアミロイド前駆体蛋白質(APP)が引き起こすニューロン死の分子機構に関する解析と、神経疾患プラダーウィリー症候群の原因遺伝子候補ネクジンの機能解析の二つからなっている。
APPを過剰発現するとカスパーゼ3活性化を伴ったアポトーシスを誘導する。変異体APPを作製し、ヒトNT2ニューロンに導入しカスパーゼ活性化を検討した。その結果、βアミロイド領域を欠失したものでは、カスパーゼ3活性化を伴う細胞変性は殆ど起きなかったのに対し、カスパーゼによって切断されたAPPのN末端側断片ではカスパーゼ非依存的に細胞変性を引き起こした。以上の結果より、APP過剰発現によるカスパーゼ3活性化はβアミロイド領域に依存しており、活性化カスパーゼによって切断されたAPP断片のN末端領域はカスパーゼ非依存的な、ニューロン変性を引き起こすことが示された。またAPPを導入しカスパーゼ活性化に至る経路を検討した。APPを多量に、発現したニューロンでは細胞内のカルシウム濃度の異常な上昇と、カルパインの活性化を見いだした。またカルパイン阻害剤がカスパーゼ3活性化を抑制することを明らかにした。以上の結果からAPPは、ニューロン内でカルシウム濃度上昇を引き起こし、それがカルパイン活性化を引き起こす事、さらにカスパーゼ系の活性化、アポトーシスを誘導することを明らかにした。
ネクジン遺伝子ノックアウトマウスの作製を行い、機能解析を行った。ノックアウトマウスは背根神経節で異常が観察された。またNGF刺激によるTrkAを介したリン酸化能が著しく低下していること、を見いだし、個体の神経においてネクジンがNGFによるシグナル伝達に関与していることが示された。ノックアウトマウス.では痛覚が鈍磨しており、末梢神経系のノシセプターにも異常が見られた。最後の所見は神経の遺伝疾患プラダーウィリー症候群の症状の一部と合致しており、ネクジンが原因遺伝子のひとつであることを強く示唆した。

報告書

(5件)
  • 2005 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2005 2002 その他

すべて 雑誌論文 (8件) 文献書誌 (4件)

  • [雑誌論文] Disruption of the Paternal Necdin Gene Diminishes TrkA Signaling for Sensory Neuron Survival.2005

    • 著者名/発表者名
      Ken-ichiro Kuwako
    • 雑誌名

      The Journal of Neuroscience 27,7090-7099(2005) 27

      ページ: 7090-7099

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Disruption of the Paternal Necdin Gene Diminishes TrkA Signaling for Sensory Neuron Survival.2005

    • 著者名/発表者名
      Ken-ichiro Kuwako
    • 雑誌名

      The Journal of Neuroscience 27

      ページ: 7090-7099

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Disruption of the Paternal Necdin Gene Diminishes TrkA Signaling for Sensory Neuron Survival.2005

    • 著者名/発表者名
      Kuwako, K
    • 雑誌名

      The Journal of Neuroscience 27

      ページ: 7090-7099

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Cell death induced by a caspase-cleaved transmembrane fragment of the Alzheimer Amyloid precursor protein Cell Death and Differentiation.2002

    • 著者名/発表者名
      Isao Nishimura
    • 雑誌名

      Cell Death and Differentiation 9

      ページ: 199-208

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Activation of calpain in cultured neurons overexpressing Alzheimer amyloid precursor protein.2002

    • 著者名/発表者名
      Ken-ichiro Kuwako
    • 雑誌名

      Molecular Brain Research 107

      ページ: 166-175

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cell death induced by a caspase-cleaved transmembrane fragment of the Alzheimer Amyloid precursor protein2002

    • 著者名/発表者名
      Isao Nishimura
    • 雑誌名

      Cell Death and Differentiation 9

      ページ: 199-208

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cell death induced by a caspase-cleaved transmembrane fragment of the Alzheimer Amyloid precursor protein2002

    • 著者名/発表者名
      Nishimura, I.
    • 雑誌名

      Cell Death and Differentiation 9

      ページ: 199-208

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Activation of calpain in cultured neurons overexpressing Alzheimer amyloid precursor protein2002

    • 著者名/発表者名
      Kuwako, K.
    • 雑誌名

      Molecular Brain Research 107

      ページ: 166-175

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Nishimura, I.: "Cell death induced by a caspase-cleaved transmembrane fragment of the Alzheimer Amyloid precursor protein"Cell Death and Differentiation. 9. 199-208 (2002)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kuwako, K.: "Activation of calpain in cultured neurons overexpressing Alzheimer amyloid precursor protein"Molecular Brain Research. 107. 166-175 (2002)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Nishimura, I.: "Cell death induced by a caspase-cleaved transmembrane fragment of the Alzheimer Amyloid precursor protein"Cell Death and Differentiation. 9. 199-208 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kuwako, K.: "Activation of calpain in cultured neurons overexpressing Alzheimer amyloid precursor protein"Molecular Brain Research. 107. 166-175 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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