Fc受容体による中枢神経系の制御機構

• 研究課題/領域番号: 14657029
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 高井 俊行 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (20187917)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2003年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円); 2002年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
• キーワード: DAP12 / Nasu-Hakola disease / Oligodendrocyte / immunoglobulin-like receptor / Schizophrenia / presenile dementia / PIR-B / inhibitory receptor / Th2 response / allergy / dendritic cell

研究概要

1970年代初頭に初めて症例が報告されたNasu-Hakola病は,多発性の病的骨折,および性格変化などの統合失調症に似た精神神経症状ののち若年性痴呆を必発して死に至る,予後不良の劣性遺伝病である.フィンランドのグループの地道な家系調査とゲノムスクリーニングの結果,2000年に至ってNasu-Hakola病の原因が,免疫系において見い出されていた活性化シグナル伝達を担う膜アダプター分子、DNAX activating protein(DAP)12をコードする遺伝子の欠損であることが同定された.我々はNasu-Hakola病の発症機序を解明する目的でDAP12欠損マウスを作製し,骨および中枢神経系におけるDAP12の役割を検討したところ,このマウスは破骨細胞の発達障害ならびにオリゴデンドロサイトの視床領域での発達障害を示すことを見いだした.Nasu-Hakola病の原因として,従来から脂質代謝の異常,あるいは血管壁の変化によって惹起された大脳白質の慢性循環障害とする説など,確定されていなかったが,DAP12欠損マウスでは脂質代謝異常,ならびに大脳血管の内皮細胞に異常は見いだせなかった.とりわけヒトで若年性の痴呆に至る過程は全く不明であり,DAP12欠損マウスでは2年齢の老化マウスでさえ明白な行動異常は観察されないし、神経細胞の顕著な減少も見られない.DAP12が如何なるレセプターと会合し,その生理的リガンドは何なのか.さらにそのリガンドの脳内分布はどのようになっているのか,などの基本的な知見を蓄積することがヒトのNasu-Hakola病とDAP12欠損マウスとの間に存在する分子レベルでの相違の同定につがなり,これがいずれヒトの精神分裂病や若年性痴呆のひとつのメカニズムの解明につながることを目指したい.本年度は特に骨疾患についての更なる解析を行い,DAP12とともにFcRγも骨形成に関与していることを突き止め,これらアダプター分子群がイムノグロブリン様受容体分子群と会合し,RANKLからのシグナルとともに破骨細胞形成に不可欠であることを解明した.

研究成果

• [文献書誌] Kaifu T et al.: "Osteopetrosis and thalamic hypomyelinosis with synaptic degeneration in DAP12-deficient mice."J.Clin.Invest.. 111(3). 323-332 (2003)
• [文献書誌] 高井俊行: "DAP12欠損とオリゴデンドロサイト発達障害"CLINICAL NEUROSCIENCE (臨床神経科学). 21(2). 162-164 (2003)
• [文献書誌] Koga T et al.: "ITAM-mediated costimulatory signals cooperate with RANKL for bone homeostasis."Nature. (in press). (2004)
• [文献書誌] Nakamura, A., et al.: "Deregulation of peripheral B cell development in enhanced severity of collagen-induced arthritis in FcγRIIB-deficient mice"J Autoimmu. (in press). (2003)
• [文献書誌] Yajima K, et al.: "FcγRIIB deficiency with Fas mutation is sufficient for the development of systemic autoimmune disease"Eur. J. Immunol. 33. 1020-1029 (2003)
• [文献書誌] Akiyama K, et al.: "Targeting of apoptotic tumor cells to Fcγ receptors provides efficient and versatile vaccination against tumors by dendritic cells"J. Immunol. 170(4). 1641-1648 (2003)
• [文献書誌] Kaifu, T., et al.: "Osteopetrosis and thalamic hypomyelinosis with synaptic degeneration in DAP12-deficient mice"J. Clin, Invest. 111(3). 323-332 (2003)
• [文献書誌] Ujike, A., et al.: "Impaired dendritic cell maturation and increased T_H2 responses in PIR-B^<-/-> mice"Nature Immunol. 3. 542-548 (2002)
• [文献書誌] Takai T.: "Roles of Fc receptors in autoimmunity"Nature Rev. Immunol. 2. 580-592 (2002)