ヒト病態解析のためのヒト組織のSCIDマウスへの移植による新しいモデルの開発-破骨細胞形成抑制因子(OCIF)のSCID-Hu Ragモデルでの評価-

• 研究課題/領域番号: 14657050
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 岩手医科大学
• 研究代表者: 澤井 高志 (沢井 高志) 岩手医科大学, 医学部, 教授 (00125577)
• 研究分担者: 黒瀬 顕 岩手医科大学, 医学部, 講師 (70244910) ; 宇月 美和 岩手医科大学, 医学部, 講師 (50305992) ; 吉田 昌明 岩手医科大学, 医学部, 講師 (80210722) ; 松野 博明 桐蔭横浜大学, 先端医用工学センター, 教授 (00219461) ; 遊道 和雄 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 講師 (60272928)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2004年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 2003年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2002年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: 関節リウマチ / 動物モデル / SCIDマウス / 骨破壊 / 破骨細胞 / 破骨細胞形成抑制因子 / 破骨細胞形成制御因子(OCIF)

研究概要

目的:関節リウマチ(RA)患者の手術時に得られた滑膜組織を免疫不全SCIDマウス背部皮下へ移植することによって、SCID-Hu RAgマウスを作成した。このマウスにヒト化抗ヒトFas抗体を静脈内投与し、新規の抗リウマチ薬としての薬効評価のために病理学的解析を行った。
材料と方法:RA患者の滑膜組織をSCIDマウス背部皮下へ移植してSCID-Hu Ragモデルを作成し、移植後4週目よりヒト型化抗ヒトFas抗体あるいは対照物質としてヒトIgGを投与し、8週目に解剖し、移植された滑膜組織の移植前後での病理学的な検討(ヘマトキシリン・エオジン染色及び免疫染色)をおこなった。滑膜組織の炎症については滑膜細胞の増殖程度、リンパ球・好中球の浸潤の程度をRooneyの変法に従い評価した。Rooneyの組織学的な炎症の程度の評価方法は、synovial hyperplasia, focal aggregate of lymphocytesなどの5項目について、それぞれ0点から10点までの合計50点満点で評価するというものである。
結果:移植前の滑膜の炎症の軽度な症例では、移植前後での炎症の程度には有為差は認められなかった(移植前9.5から移植後7.8)。逆に、移植前の滑膜組織の炎症が高度な例では抗Fas抗体投与による効果がdose dependentに認められ、炎症スコアが移植前20.7から12.5→9.4→8.8→4.67へと減少していた。
考察:抗Fas抗体によるRA滑膜組織への抗炎症作用は症例によってばらつきがあり、必ずしも効果を示すものではなかったが、ターゲットとなるべき炎症性細胞や滑膜細胞の数のばらつきなど、RAの疾患としての多様性が影響しているものと思われる。

研究成果

• [雑誌論文] The role of Fas-mediated apoptosis after traumatic spinal cord injury. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshino O, Matsuno H, Yudoh K, Abe Y, Sawai T, Uzuki M, et al.
  • 雑誌名: Spine 29(13) ページ: 1394-1404
  • NAID: 10017379024
• [雑誌論文] Osteopontin promotes CPPD crystal formation in articular cartilage. (2004)
  • 著者名/発表者名: Rosenthal A, Uzuki M, Gohr C
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 50(9)
• [雑誌論文] Up-regulated expression of ANK in joint Tissue from Patients with Calcium Pryrophosphate Dihydrate Crystal Deposition Disease (CPPD). (2004)
  • 著者名/発表者名: Uzuki M, Ryan LM, Sawai T
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 50(9)
• [雑誌論文] 関節リウマチをめぐる基礎的研究 関節リウマチの骨・軟骨破壊機序. (2004)
  • 著者名/発表者名: 松野博明, 宇月美和
  • 雑誌名: 現代医療 36(3) ページ: 686-696
• [雑誌論文] 関節リウマチ関節液による関節軟骨細胞のアポトーシス誘導と高分子ヒアルロン酸投与による抑制効果. (2004)
  • 著者名/発表者名: 大内修二, 宇月美和, 澤井高志, 吉田昌明他
  • 雑誌名: 臨床リウマチ 16 ページ: 280-285
• [雑誌論文] アジュバンド関節炎の病理.
  • 著者名/発表者名: 澤井高志, 宇月美和, 伊藤吉賢
  • 雑誌名: 分子リウマチ (in press)
• [文献書誌] Ogawa Y, Uzuki M, Sawai T, Matsuno H et al.: "Suppression of osteoclastogenesis in rheumatoid arthritis by induction of apoptosis in activated CD4+ T cells."Arthritis Rheum.. 48(12). 3350-3358 (2003)
• [文献書誌] Koike Y, Uzuki M.Kokubun S, Sawai T: "Angiogenesis and inflammatory cell infiltration in lumber disc herniation."Spine. 28(17). 1928-1933 (2003)
• [文献書誌] Yoshida W, Uzuki M.Kurose A, Yoshida M, T, Sawai T.et al.: "Cell characterization of mononuclear and giant cells constituting pigmented villonodular synovitis."Hum Pathol.. 34(1). 65-73 (2003)
• [文献書誌] Sawai T: "Another possibly important function of VEGF related to polyneuropathy."Internal Medicine. 42(12). 1161-1162 (2004)
• [文献書誌] Yoshino O, Matsuno H, Yudoh K, Abe Y, Sawai T, Uzuki M, et al.: "The role of Fas-mediated apoptosis after traumatic spinal cord injury."Spine. (In press).
• [文献書誌] Yoshida M, Uzuki M, Sawai T et al.: "Development of large pseudocysts adjacent to the knee joint in rheumatoid arthritis. -Assessment of radiological and histopathological approaches"Mod Rheumatol.. 12. 128-133 (2002)
• [文献書誌] Matsuno H, Yudoh K, Uzuki M, Sawai T et al.: "The role of TNF-α in the pathogenesis of inflammation and joint destruction in RA : A study using a human RA / SCID mice chimera"Rheumatology (Oxford). 41(3). 329-337 (2002)
• [文献書誌] Matsuno H, Yudoh K, Uzuki M, Sawai T et al.: "Treatment with angiogenesis inhibitor endostatin represents a novel therapeutic approach in patients with rheumatoid arthritis"J Rheumatol.. 29(5). 890-895 (2002)
• [文献書誌] Uzuki M, Sawai T et al.: "Three hyaluronan synthases, HAS1, HAS2, HAS3 and hyaluronan synthetic activity in the synovial tissue of patients with rheumatoid arthritis"Arthritis Rheum.. 46(9). S79 (2002)
• [文献書誌] Matsuno H, Yudoh K, UzukiM, Sawai T et al.: "The role of TNF-α in the pathogenesis of inflammation and joint destruction in Human RA/SCID mice chimera"Arthritis Rheum.. 46(9). S258 (2002)
• [文献書誌] 大内直久, 澤井高志 他: "RAにおける骨・軟骨破壊の病理"THE BONE. 16(5). 2002-2009 (2002)
• [文献書誌] 澤井高志: "リウマチ基本テキスト"財団法人日本リウマチ財団. 655 (2002)