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低酸素誘導転写因子(HIF-1)による低酸素適応応答を制御する薬剤の探索

研究課題

研究課題/領域番号 14657053
研究種目

萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 実験病理学
研究機関北海道大学

研究代表者

小林 正伸  北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教授 (80241321)

研究分担者 小林 隆彦  北海道大学, 医学部附属病院, 講師 (80333607)
研究期間 (年度) 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2002年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
キーワードHypoxia / HIF-1 / AMF / MMP-9 / 血管新生 / adrenomedullin
研究概要

DNA microarrayにて低酸素下で発現亢進する転移関連遺伝子を探索した。
その結果、Liottaらによって見出されていたautocrine motility factor (AMF)やMMP-9、e5T4 onco-fetal proteinが低酸素下で発現亢進する遺伝子であることを見出した。これらの遺伝子のうちautocrin motility factorについては、各種の癌細胞において低酸素下で誘導されそれらの癌細胞の運動能を亢進させることを報告した(Br J cancer, 2002)。
またdominant negative HIF-1α遺伝子導入膵癌細胞株ではAMFの発現亢進が完全に抑制され、運動能も抑制された。これらの結果はdominant negative HIF-1αの有用性を示唆する。
また申請者は、低酸素下で誘導される新しい血管新生因子adrenomedullinを見出し、adrenomedullin antagonistにて腫瘍増殖を完全に抑制できることを報告した(Oncogene, in press)。これらの事実は、膵癌細胞のアポトーシス耐性や転移においてHIF-1蛋白が重要な役割を果たしていることを示唆する。
またHIF-1の機能を抑制することによって癌組織の増殖や転移を抑制し、抗癌剤の効果増強が得られる可能性が考えられた。そこで、HIF-1の機能を抑制できる薬剤探索のためにHIF-1のbinding siteであるHREを含むルシフェラーゼ発現ベクターを作製した。現在活性分子を探索中である。

報告書

(1件)
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (9件)

  • [文献書誌] Suzuki S: "Autocrine production of epithelial cell-derived neutrophil attractant-78 (ENA-78) induced by G-CSF in neutrophils"Blood. 99. 1863-1865 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Niizeki H: "Hypoxia enhances the expression of autocrine motility factor and the motility of human pancreatic cancer cells"Br J Cancer. 86. 1914-1919 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 小林正伸: "HIF-1(解説)"生化学. 74. 492 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Wang J: "MyD88 is involved in signaling pathway for Taxol-induced apoptosis and TNF-α expression in human myelomonocytic cells"Br J. Haematol.. 118. 638-645 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Zhao W: "Suppression of in vivo tumorigenicity of rat hepatoma cell line KDH-8 cells by soluble TGF-beta receptor type II"Cancer Immunol. Immunother.. 51. 381-388 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Masauji N: "Mean fluorescence intensity (MFI) of CD11b on CD34-positive (CD34+) cells derived from granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) mobilized peripheral blood (PB) correlate conversely with the total amount of harvested CD34+ cells"Ann Heamatol.. 81. 483-484 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Matsuda N: "Hemodynamic significance of histamine synthesis and histamine H1-and H2-receptor gene expression during endotoxemia"N-S Arch Pharmacol.. 366. 513-521 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Ishikawa T: "Adrenomedullin antagonist suppresses in vivo growth of human pancreatic cancer cells in SCID mice by suppressing angiogenesis"Oncogene. 22. 1238-1242 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Chen J: "Dominant negative HIF-1α reduces tumorigenicity of pancreatic cancer cells through the suppression of hypoxia-inducible anaerobic metabolism"Am J Pathol.. (in press). (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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