動脈硬化における増殖内膜を構成する血管平滑筋細胞の起源およびその除去に関する研究

• 研究課題/領域番号: 14657162
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 平田 恭信 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70167609)
• 研究分担者: 佐田 政隆 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (80345214) ; 鈴木 越 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (40313134)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円); 2003年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2002年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
• キーワード: 動脈硬化 / 新生内膜 / 血管平滑筋 / 骨髄 / 成体幹細胞 / 骨髄細胞 / 前駆細胞 / 血管形成術 / 移植 / 平滑筋細胞 / 中膜

研究概要

私たちは、移植後動脈硬化、血管形成術後再狭窄、高脂血症による動脈硬化のモデルを用いて、血液中に動員された骨髄由来前駆細胞が傷害後の血管に定着し、内皮細胞もしくは平滑筋細胞に分化して病変形成に関与することを報告した。血液中の骨髄由来前駆細胞が血管病変形成に関与するかどうか、いくつかの方法を用いて再検証してみた。骨髄細胞のうち、血管の修復と病変形成に関与する分画を検討した。野生型マウスの骨髄を、(1)全骨髄1x10^6個(TBM群)、(2)造血幹細胞が大部分を占めるc-Kit^+,Sca-1^+,Lin^-分画1x10^3個(KSL群)(3)高度に純化した造血幹細胞1個(HSC群)によって置換した。その後、血管にワィヤーを用いた傷害を加え、病変への骨髄細胞の取り込まれ方を比較した。TBM, KSL, HSCどの群においても末梢の血液細胞は移植細胞由来のものに再構築されていた。TRMもしくはKSLで骨髄を置換したマウスでは、傷害後の血管病変に骨髄由来細胞が数多く認められた。骨髄由来細胞の多くの細胞は、血管平滑筋細胞もしくは内皮細胞のマーカーを発現していた。一方、一個の造血幹細胞を移植したHSC群では、病変には骨髄由来細胞が関与することは殆ど認められなかった。以上より、造血幹細胞より未分化な骨髄細胞もしくは間葉系細胞から、血管前駆細胞が分化している可能性が高いと考えられた。血中前駆細胞は強い傷害後の血管修復と病態形成に関与することが再確認された。骨髄中の間葉系もしくはより未分化幹細胞から前駆細胞は派生しており、造血幹細胞からの形質転換分化の可能性は少ないと思われる。

研究成果

• [文献書誌] Satonaka H, Hirata Y 他: "Calcineurin promotes the expression of monocyte chemoattractant protein-1 in vascular myocytes and mediates vascular inflammation."Circ Res. (in press). (2004)
• [文献書誌] Tanaka K, Hirata Y 他: "Diverse contribution of bone marrow cells to neointimal hyperplasia after mechanical vascular injuries."Circ Res. 93. 783-790 (2003)
• [文献書誌] Sata, M, Hirata, Y 他: "Absence of p53 leads to accelerated neointimal hyperplasia after vascular injury."Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. 23. 1548-1552 (2003)
• [文献書誌] Nishimatsu H, Hirata Y 他: "Endothelial responses of the aorta from adrenomedullin transgenic mice and knockout mice."Hypertens Res. 26 Suppl. S79-S84 (2003)
• [文献書誌] Abe M, Hirata Y 他: "Adrenomedullin augments collateral development in response to acute ischemia."Biochem Biophys Res Commun. 306. 10-15 (2003)
• [文献書誌] Fukimo K, Hirata Y 他: "Genetic background influences therapeutic effectiveness of VEGF."Biochem Biophys Res Commun. 310. 143-147 (2003)
• [文献書誌] Sata M, Hirata Y et al.: "Hematopoietic stem cells differentiate into vascular cells that participate in the pathogenesis of atherosclerosis"Nature Med. 8. 403-409 (2002)
• [文献書誌] Suzuki E, Hirata Y et al.: "Angiotensin II induces myocyte enhancer factor 2-and calcineurin/nuclear factor of activated T cell-dependent transcriptional activation in vascular myocytes"Circ Res. 90. 1004-1011 (2002)
• [文献書誌] Nishimatsu H, Hirata Y et al.: "Role of endogenous adrenomedullin in the regulation of vascular tone and ischemic renal injury : studies on transgenic/knockout mice of adrenomedullin gene"Circ Res. 90. 657-663 (2002)
• [文献書誌] Shindo T, Hirata Y et al.: "Kruppel-like zinc-finger transcription factor KLF5/BTEB2 is a target for angiotensin II signaling and an essential regulator of cardiovascular remodeling"Nature Med. 8. 856-863 (2002)
• [文献書誌] Sata M, Hirata Y et al.: "Mouse genetic evidence that tranilast reduces smooth muscle cell hyperplasia via a p21(WAF1)-dependent pathway"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 22. 1305-1309 (2002)
• [文献書誌] Suzuki N, Hirata Y et al.: "Orthogonality of calcium concentration and ability of 4,5-diaminofluorescein (DAF-2) to detect NO"J Biol Chem. 277. 47-49 (2002)