| 研究課題/領域番号 |
14657265
|
|---|
| 研究種目 |
萌芽研究
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 研究分野 |
内分泌学
|
|---|
| 研究機関 | 京都大学 |
|---|
研究代表者 |
中尾 一和 京都大学, 医学研究科, 教授 (00172263)
|
|---|
| 研究分担者 |
小松 弥郷 京都大学, 医学研究科, 助手 (40322648)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2002 – 2003
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
|
| 配分額 *注記 |
2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
2003年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2002年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
|
|---|
| キーワード | C型ナトリウム利尿ペプチド / 軟骨無形成症 / 3型繊維芽細胞増殖因子受容体 / 活性型受容体変異 / グアニル酸シクラーゼ / cyclic GMP / MAPK経路 / STAT-1経路 / 軟骨形成不全症 / 3型線維芽細胞増殖因子受容体 / トランスジェニックマウス / 軟骨細胞 / MAPキナーゼ / Cyclic GMP |
|---|
| 研究概要 |
軟骨無形成症は最も頻度の高い小人症の原因であり、現在まで有効な治療法は確立されていない。われわれはこれまでにノックアウトマウスの解析からC型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)が特異的受容体であるB型グアニル酸シクラーゼ(GC-B)を介し成長板軟骨における内軟骨性骨化を促進することを明らかにした。今回、軟骨無形成症の原因遺伝子である3型線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR-3)の活性型変異(G380R)を導入した軟骨無形成症モデルマウス(Fgfr3ach)は軟骨無形成症に特徴的な四肢、体長の短縮を呈する。このFgfr3achマウスの成長板軟骨にCNPを過剰発現させることにより、四肢及び体幹短縮が正常まで改善した。Fgfr3achマウスの成長板軟骨組織の解析からCNPは軟骨細胞の増殖には影響せず、細胞外基質産生を増加させることにより、前肥大化軟骨細胞層、肥大化軟膏細胞層の短縮を正常化させることを明らかにした。FGFR-3の細胞内シグナル伝達経路にはMAPK経路とSTAT-1経路が存在することが報告されているが、Fgfr3achマウスの脛骨を用いた検討から、CNPはGC-Bを介してFGFR-3の下流シグナルのうちSTAT-1経路には影響せず、MAPK経路を抑制することにより、成長板軟骨に対する作用を発揮することを明らかにした。これらの結果からCNP/GC-B経路の賦活化は変異受容体による異常な細胞シグナルを制御し、軟骨細胞の異常によっておこる軟骨無形成症の新しい治療法につながると考えられる。
|
